Thèse soutenue

Bases moleculaires des proprietes inhibitrices des rfc ii b
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Auteur / Autrice : Pierre Bruhns
Direction : Marc Daëron
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Sciences médicales
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Les recepteurs de faible affinite pour la portion fc les igg (rfciib) regulent negativement la proliferation et l'activation de cellules du systeme immunitaire. Ces recepteurs inhibiteurs possedent un immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif (itim) dans leur domaine intracytoplasmique qui, lorsqu'il est phosphoryle lors la coagregation des rfciib a des recepteurs activateurs, recrute les inositol 5-phosphatase a domaine sh2, ship1 et ship2. Comme la majorite des autres recepteurs a itim, les kir2dl3, des killer cell inhibitory receptors with a long intracytoplasmic domain capables d'inhiber la cytotoxicite des cellules nk, possedent plusieurs itim et recrutent les proteines tyrosines phosphatases shp-1 et shp-2. L'etude comparative de deux types de recepteurs inhibiteurs, rfciib et kir2dl3, nous a permis d'identifier les residus permettant la fixation specifique de ship1 et de ship2 par l'itim unique des rfciib et de reconnaitre un role differentiel des deux itim dans le recrutement de shp-1 et de shp-2 par les kir2dl3. L'etude, par mutation dirigee, de l'itim des rfciib a revele que des recepteurs mutes, incapables de recruter l'une ou l'autre des 4 phosphatases a domaine sh2 cytoplasmiques connues, restent capables d'inhiber l'activation cellulaire. Nous avons montre que deux sequences differentes, situees hors de l'itim, etaient responsables de l'inhibition conservee dans un rfciib dont l'itim n'est plus fonctionnel. L'ensemble de ce travail indique que les proprietes inhibitrices des rfciib ne peuvent pas se reduire a la seule presence dans leur domaine intracytoplasmique d'un itim capable de recruter ship1 et ship2. Trois regions du domaine transmembranaire et du domaine intracellulaire des rfciib, codees par trois exons differents, sont donc impliquees dans l'inhibition de l'activation cellulaire, via des mecanismes differents et additifs, permettant aux rfciib de reguler efficacement l'activation de cellules du systeme immunitaire.