Altération des phénotypes moléculaires dans la progression de l'adénocarcinome prostatique : étude anatomo-clinique et expérimentale

Alteration of molecular phenotypes in the progression of prostatic adenocarcinoma : clinicopathological and experimental study

• Auteur / Autrice : Gonzague Du Bouexic de Pinieux
• Direction : Marie-France Poupon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la matière. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases osseuses

Adénocarcinome

Adénome de la prostate

Résumé

Le premier objectif de ce travail a été dòbtenir un modèle d'étude, PAC120, par transplantation d'une tumeur humaine sur souris immunodéficientes. Des tumeurs hormono-indépendantes (HID) ont été dérivées de PAC120 par adaptation des xénogreffes à une privation hormonale. Les phénotypes cellulaire et moléculaire de ces tumeurs ont été définis. Le deuxième objectif a été d'étudier sur les variants hormono-dépendants et indépendants de nouvelles approches thérapeutiques ; la castration pharmacologique par un nouvel antagoniste de la LHRH, le FE200486, a entraîné une forte régression tumorale alors qu'un agoniste de la LHRH, le D-Trp6-LHRH (décapeptyl) s'est révélé peu efficace. Morphologiquement, les variants HID présentaient soit une différenciation mucoi͏̈de, soit une différenciation neuroendocrine, soit un aspect similaire à PAC120. Au niveau moléculaire, des variations d'expression de ERBB2, de l'EGFR, du PSA, des gènes des mucines, de l'E-cadhérine et de la β-caténine ont été observées dans les tumeurs HID, alors que les expressions de MYC, GSK3β et HOXB9 étaient constantes. Le troisième objectif a été de définir si l'expression de ces déterminants moléculaires suivait une ou plusieurs voies de signalisation alternatives aboutissant à un fonctionnement hormono-indépendant. Le quatrième objectif a été l'évaluation par immunohistochimie de l'expression de la sialoprotéine osseuse (BSP), de la protéine morphogène osseuse-6 (BMP-6), et de la thymidine phosporylase (TP) sur les prostatectomies radicales de 43 patients présentant un adénocarcinome prostatique localisé. Après un suivi médian de 8 ans, 17 patients ont évolué favorablement, 26 ont présenté des récidives et/ou développé des métastases. Cette étude indique que l'expression initiale par les cellules tumorales, à un stade précoce et localisé de la maladie, des BSP et BMP-6, était corrélée à la survenue de métastases osseuses (p=0,002 et0,007 respectivement), alors que celle de la TP était corrélée à la survenue d'une récidive (p=0,00007).

In the first par of the study, we established a new model of human prostate cancer xenografted into nude mice. Hormono-independant (HID) variants were obtained by adaptation of xenografts to hormone deprivation. Cellular and molecular phenotypes of the tumors have been established. In the second part, we evaluated the efficacy of new therapeutic approachs in PAC120 and PAC120-HID variants ; pharmacological castration by a new luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonist, FE200486, induced a strong tumor growth inhibition, whereas D-Trp6-LHRH (decapeptyl)showed low anti-tumoral efficacy. Morphologically, HID variants exhibited a mucoid differentiation, or a neuroendocrine differentiation, or similar features than PAC 120. At a molecular level, variations were observed in PSA, IRBB2, EGFR, mucin genes, E-cadherin an β-catenin ixpressions in HID tumors, while MYC, GSK3β and HOXB9 expressions were constant. (. . . )