Bioinformatique et drug design : contribution à l'exploitation de grandes bases de données chimiques

Bioinformatics and drug design : chemical data base exploitation

• Auteur / Autrice : Olivier Taboureau
• Direction : Jacques R. Chrétien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Bioinformatique
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Orléans

Mots clés

Mots clés contrôlés

QSAR (biochimie)

Molécules -- Modèles

Logique floue

Algorithmes génétiques

Résumé

La chimie combinatoire et le screening à haut débit font l'objet de programmes de recherches ambitieux dans l'industrie pharmaceutique, en vue de repérer de nouvelles molécules actives. Mais le coût élevé associé à la synthèse et l'analyse d'un grand nombre de composés nécessitent l'apport d'outils informatiques capables d'optimiser la diversité moléculaire dans des grandes bases de données structurales et de présélectionner les molécules à tester. Dans ce contexte, appelé ''Data Base Mining'', la technique du ''Self Organizing Maps'' offre une visualisation attrayante de la distribution des composés d'une base de donnée sur une carte 2D, à partir de l'hyperespace défini par leurs descripteurs moléculaires. Par ailleurs, SOM, associé à une procédure de sélection de descripteur basée sur les algorithmes génétiques, nous a permis de discriminer plusieurs familles moléculaires d'une base de données pesticides. Cependant, SOM est une technique non supervisée qui implique l'utilisation d'outil complémentaire pour des études de prédiction. C'est la raison pour laquelle, des méthodes innovantes basées sur la logique floue, constituent un progrès fondamental pour des classifications complexes. Combinées à SOM ou utilisées directement dans l'hyperespace d'origine, ces techniques peuvent générer des modèles prédictifs reliant les descripteurs moléculaires aux propriétés biologiques. Des résultats très intéressants ont été obtenus dans la classification et la prédiction de composés actifs sur le système nerveux central. Toutes ces méthodes de classifications constituent une approche complémentaire indispensable aux techniques de modélisation moléculaires. A titre d'exemple, des études 3D QSAR ont été élaborées sur des inhibiteurs de la tyrosinase, enzyme intervenant dans la pigmentation. Bien que la structure cristallographique de l'enzyme ne soit pas disponible, ces procédures de modélisation ont permis d'établir des modèles QSAR robuste et de dériver un pharmacophore de la tyrosinase.