Thèse soutenue

Synthèse de nouveaux composés antiangiogéniques analogues de la fumagilline

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Auteur / Autrice : Jean Guy Boiteau
Direction : Jacques Eustache
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Mulhouse

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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A partir d'une taille critique, les tumeurs ont besoin pour se développer de créer dans leur entourage de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce phénomène est connu sous le nom d'angiogenèse. En bloquant la formation des vaisseaux sanguins, la tumeur serait ainsi " asphyxiée " et ne pourrait plus croître normalement. La fumagilline est un inhibiteur compétitif de la MetAP-11, une enzyme intervenant dans le processus d'angiogenèse. La conception d'inhibiteurs puissants de cette enzyme est une approche très prometteuse contre le cancer et autres tumeurs. De par l'accessibilité de la peau, ce concept peut être appliqué avantageusement en dermatologie pour traiter de nombreuses affections cutanées. Au cours de cette thèse nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse flexible permettant de concevoir de nombreux analogues de la fumagilline. Cette stratégie est basée sur l'emploi d'une aldolîsation asymétrique et d'une réaction de métathèse cyclisante. L'avantage de cette synthèse est d'avoir accès à une partie de la molécule inaccessible par les autres synthèses connues de la fumagilline. La synthèse des inhibiteurs a tout d'abord été développée sur un composé modèle puis transposée avec succès à la synthèse du fumagillol, permettant ainsi d'avoir accès à l'analogue de référence le plus actif actuellement. Au cours de la synthèse de ce dernier, nous avons amélioré la méthode classique de spiroépoxydation utilisant l'ylure de tdméthylsulfoxonium par ajout d'iodure de lithium. Par la suite, la stratégie de synthèse a permis d'obtenir en modifiant la chaîne latérale, deux nouvelles classes d'analogues: série dihydro-fumagilline et série analogues-rigides. La fonctionnarisation du cycle a pu être accomplie de manière originale en faisant intervenir une addition de Michael, basée sur la complexation d'alanes par un hydroxyle de la molécule.