Pharmacocinétique de la clozapine et de ses métabolites après administrations réitérées chez le patient schizophrène

Multiple-dose pharmacokinetics of clozapine and its metabolites in chronic schizophrenic patients

• Auteur / Autrice : Claire Guitton-Simon
• Direction : Françoise Bressolle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolites

Pharmacocinétique

Plasma sanguin

Érythrocytes

Clozapine

Résumé

La première partie de notre mémoire est consacrée à l'analyse des données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique et la pharmacologie de la clozapine. La deuxième partie concerne la partie analytique de notre travail. Une méthode de dosage de la clozapine et de ses métabolites (norclozapine et clozapine N-oxyde), dans le plasma et les érythrocytes, par chromatographie liquide à haute performance et détection dans l'ultra-violet a été mise au point. La troisième partie de notre travail concerne l' étude pharmacocinétique de la clozapine et de ses métabolites chez le patient schizophrène ; c'est la première étude qui rapporte le profil pharmacocinétique de ces molécules dns les érythrocytes. Ils reçoivent 200 à 900 mg/jour de clozapine, en deux ou trois prises, par voie orale. La variabilité intra et inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques est importante. Les rapports moyens (concentrations érythocytaires / concentrations plasmatiques) sont respectivement de 23, 61. 4, et 81,3% pour la clozapine, la norclozapine et la clozapine N-oxyde. Les demi-vies d'élimination calculées à partir des données plasmatiques et érothrocytaires sont du même ordre de grandeur : 7-10 h pour la norclozapine, 13-19h por la norclozapine et 7-9h pour la clozapine N-oxyde. Pour la clozapine, le volume de distribution et la clairance totale, déterminés à partir des données plasmatiques et non corrigés de la biodisponibilité, sont respectivement de 6-7 L/kg et 38-40 L/h ; la clairance sanguine totale est en moyenne de 55L/h. Les relations entre concentrations de clozapine et de norclozapine d'une part et entre concentrations de clozapine et de clozapine N-oxyde d'autre part sont de type exponentiel. Entre 200 et 900 mg/jour, la pharmacocinétique de la clozapine est linéaire. La dernière partie de notre travail a consisté à développer un modèle pharmacocinétique permettant l'analyse simultanée des concentrations plasmatiques en clozapine et norclozapine.