Recherche Avancée

Thèse soutenue

Recherche et étude d'inhibiteurs naturels de la glycoprotéine-P, modulateurs potentiels de la chimiorésistance des cellules cancéreuses

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Auteur / Autrice : Pierre-Noël Simon
Direction : Annie Chaboud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences. Biochimie
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Lyon 1
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Annie Chaboud

Résumé

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La ''Multidrug resistance'' (MDR) est un obstacle majeur au traitement clinique des cancers par chimiothérapie. De nombreux mécanismes biologiques associés à ces phénomènes de chimiorésistance ont été identifiés incluant la glycoprotéine-P (P-gp), la lung resistance-related protein (LRP), la multidrug resistance associated protein (P-gp), les iso-enzymes de gluthtione S-transferase, les topoisomerases, l'altération de la régulation de l'apoptose. Le plus étudié, parmi ceux-ci, est la surexposition de la P-gp, une ATPase membranaire, membre de la superfamille des transporteurs ABC. Un grand nombre de composés sont connus pour moduler sa fonction d'efflux, mais présentent beaucoup trop d'effets indésirables pour pourvoir être utilisés en clinique. De récents travaux ont suggéré que les composés polyphénoliques seraient de potentiels inhibiteurs de la P-gp. Au cours de ce travail, nous avons étudié plusieurs plantes appartenant à des familles connues pour accumuler ces dérivés. L'activité des différents extraits et fractions purifiées a tout d'abord été testée sur un domaine nucléotidique purifié soluble de la P-gp puis vérifiée sur des lignées cellulaires surexprimant la P-gp. Plusieurs extraits et fractions sont actifs. La purification engagée montre notamment que le noyau coumarinique pourrait être à l'origine d'une nouvelle série de molécules à forte affinité possédant une activité modulatrice de la P-gp.