Thèse soutenue

Syntheses stereoselectives de piperidines polysubstituees d'interet biologique derivees de l'acide pipecolique

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Auteur / Autrice : SYLVIE CARBONNEL
Direction : Yves Troin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 2

Résumé

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Ce travail decrit une nouvelle methode d'acces a des composes piperidiniques derives de l'acide pipecolique. Une reaction de cyclisation intramoleculaire de type mannich, impliquant un aldehyde et une beta-aminocetone protegee, permet la creation du cycle piperidinique. La fonction ester peut etre introduite sur ce cycle par l'intermediaire de l'un ou l'autre des precurseurs et les deux voies de synthese correspondantes ont ete mises au point. La premiere voie fait intervenir un ester glyoxylique et une beta-aminocetone protegee alpha-alkylee. La diastereoselectivite de la reaction est alors superieure a 80% en faveur des diastereoisomeres 2,6-cis. Des amines enantiomeriquement pures peuvent etre preparees par dedoublement et la purete optique est conservee au cours de la cyclisation. La deuxieme voie implique un aldehyde et une beta-aminocetone alpha-carboxylee, dont la preparation a ete mise au point a partir d'acides amines. La cyclisation avec des aldehydes non enolisables, conduit majoritairement aux piperidines 2,6-cis attendues. La proportion d'isomeres 2,6-trans est plus elevee que dans le cas precedent. Les piperidines obtenues comportent deux groupements fonctionnels en positions 2 et 4 pour lesquels diverses transformations ont ete etudiees, donnant acces a des intermediaires de synthese de composes biologiquement actifs. Un agoniste de recepteur opioide kappa et des precurseurs des indolizidines 167b et 209d ont ainsi ete prepares selon des sequences reactionnelles enantioselectives. Une troisieme partie a ete consacree a la construction de composes peptidomimetiques indolizidiniques. La reaction de mannich entre un aldehyde aspartique et des amines alpha-substituees genere les piperidines correspondantes. La diastereoselectivite de la cyclisation depend de la nature de l'amine de depart. Une deuxieme cyclisation, intramoleculaire, intervient en milieu acide ou basique, et permet d'obtenir des derives bicycliques de conformation contrainte.