Désactivation des myofibroblastes hépatiques humains par le trans-resvératrol, un polyphénol de la vigne et par des substances naturelles : Implications dans la fibrogénèse hépathique

Desactivation of human liver myofibroblasts by trans-resveratrol, a gravepevine-derived polyphenol, and by natural counpounds : implication in liver fibrogenesis.

• Auteur / Autrice : Sandrine Godichaud
• Direction : Jean Rosenbaum
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Biologie-Santé
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antioxydants

Fibroblastes

Thérapeutique

Fibrose

Foie

Emploi en thérapeutique

Polyphénols végétaux

Résumé

La fibrose hépatique est la complication majeure de nombreuses maladies chroniques du foie, notamment virales et alcooliques. Elle est due à l'accumulation excessive de composants de la matrice extracellulaire. Sa progression conduit à la cirrhose. Les myofibroblastes hépatiques, responsables de l'excès de dépôt matriciel, jouent un rôle central dans ces phénomènes. Le stress oxydant est largement impliqué dans leur activation, justifiant les stratégies thérapeutiques anti-fibrosantes utilisant des antioxydants. Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié l'effet du trans-resvératrol, un polyphénol de la vigne, qui a des propriétés anti-oxydantes. Nous montrons que le trans-resvératrol désactive les myofibroblastes hépatiques en inhibant notamment leur prolifération et leur synthèse de collagène I. Les autres polymhénols testés se sont révélés inefficaces. L'analyse détaillée de l'effet anti-prolifératif a montré que le trans-resvératrol s'oppose à l'effet mitogénique du platelet-derived growth factor et de l'epidermal growth factor par des mécanismes différents : inhibition de la phosphorylation du récepteur du PDGF, probable inhibition spécifique de la phosphatidylinositol 3-kinase en réponse à l'EGF. Finalement, nous n'avons pas observé d'effet anti-fibrosant du trans-resvératrol dans 2 modèles de fibrose hépatique chez le rat. Il est possible que ce résultat négatif soit dû à un manque de biodisponibilité du trans-resvératrol. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré qu'un extrait végétal (non décrit pour cause de confidentialité) avait de puissants effets désactivants sur les myofibroblastes hépatiques. La purification de la molécule active est en cours.

Liver fibrosis is characterized by an excessive deposition of extracellular matrix, which can ultimately lead to cirrhosis. Liver myofibroblasts have a central role in the pathogenesis of hepatic fibrosis as there is evidence that most extracellular matrix proteins are deposited by these cells. Oxidative stress plays a major role in the activation of myofibroblasts. Given the pivotal role of myofibroblasts and oxidative stress in hepatic fibrogenesis, there is a large interest in antioxidant drugs that could desactivate liver myofibroblasts. In this study, we have evaluated the effect of grapevine derived polyphenols which have antioxidant properties. We have showh that trans-resveratrol desactivates human liver myofibroblasts in culture, the main features being reduced cell proliferation and extracellular matrix synthesis. Other tested polyphenols were uneffective. Detailed analysis of the antiproliferative effect showed that trans-resveratrol antagonizes the mitogenic effect of platelet-derived growth factor and epidermal growth factor by different mechanisms. It inhibits PDGF receptor autophosphorylation, while it likely specifically inhibits phosphatifylinositol 3-kinase in response to EGF. Finally, we did not observe any anti-fibrogenic effect of trans-resveratrol in 2 experimental models in the rat. This is likely due to a poor bioavailability of trans-resveratrol. In the second part of this study, we have shown that a complex plant extract with antioxidant properties could also desactivate human liver myofibroblasts. The purification of the active component is underway.