Chimiorésistance tumorale : actions du NO, du fer et du resveratrol

Tumoral chimioresistance : action of No, Iron and Resveratrol

• Auteur / Autrice : Hélène Ferry-Dumazet
• Direction : Mohammad Mossalayi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Biologie-Santé
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Recherche

Chimiothérapie anticancéreuse

Fer

Resvératrol

Mécanisme d'action (biochimie)

Polyphénols

Effets physiologiques

Monoxyde d'azote

Résistance aux médicaments

Tumeurs

Résumé

Malgré les multiples protocoles thérapeutiques appliqués dans les cancers et les leucémies, un échappement est souvent observé, nécessitant ainsi une intensification de la chimiothérapie, avec des effets secondaires délétères chez les patients. La compréhension des mécanismes impliqués dans la chimiorésistance peut aider à mieux orienter les thérapeutiques des affections tumorales. Dans ce travail, nous avons étudié le mécanisme anti-prolifératif du monoxyde d'azote (NO), ainsi que les voies d'échappement de cellules tumorales à l'action du NO. Nous avons confirmé le rôle du NO dans l'inhibition de la prolifération et l'induction de l'apoptose de cellules tumorales. Ces résultats montrent également que le NO possède une action en tant que chélateur du fer, nécessaire à son activité anti-tumorale. Le NO chélate le fer de manière dose-dépendante et ce, dès la première heure post traitement. Une augmentation du fer intracellulaire rend les cellules tumorales résistantes à l'action du NO, alors que la chélation du fer augmente l'apoptose et la chimiosensibilité des cellules tumorales. En plus du NO, nous avons mis en évidence l'action anti-proliférative du Resvératrol, un polyphénol d'origine alimentaire, sur les cellules leucémiques humaines. L'étude de mécanisme d'action de cette molécule nous montre une action régulatrice de cette molécule sur le cycle cellulaire et les cyclines, aboutissant à l'arrêt de la prolifération. Cependant, cette molécule inhibe également la prolifération des cellules normales activées. Contrairement au NO, le Resvératrol reverse la chimiosensibilité des cellules leucémiques exprimant le gène MDR. En conclusion, nos résultats peuvent apporter un nouvel outil thérapeutique dans le traitement des cancers et des leucémies.

The wide range of therapeutic protocols in cancer or leukemia does not prevent the appearance of chemoresistance in some patients, which then requires the intensification of these protocols, together with the deleterious side effects for the patients. Understanding intracellular mechanism of chemoresistance may help better achievement of anti-tumor therapy. In the present work, we have investigated the mechanism of the anti-proliferation activity of nitric oxide (NO) and intracellular pathways involved in tumor cell rescue from NO-mediated apoptosis. We first showed thar appropriate formulation of exogenous NO was able to decrease the proliferation of tumor cells. We also evidenced the capacity of NO to chelate intracellular iron, a necessary metal for tumor cell proliferation. Iron chelation by NO wase dose-dependent and appeared early following cell incubation (1-4 hrs). Increased cellular levels of iron protected tumor cells from the proapoptotic effects of NO, while iron chelation increased chemosensitivity of these cells. In addition to NO, we have analysed the anti-tumoral activity of Resveratrol, a nutrient-derived polyphenol, in human leukemia cells. Resveratrol was shown to significantly modulate the cell cycle and the expression of regulatory cyclins, involved in cell cycle arrest and death. This molecule, however, induced the death of normal cycling cells as well. On interest, and contrast to NO, Resveratrol reversed the chemoresistance of leukemia cells expressing MDR gene. In conclusion, this work shows new data to understand NO-mediated apooptosis and provides new tools for the treatment of cancers and leukemia.