Approche pharmacochimique de l'inhibition de l'angiogénèse tumorale

Conception and synthesis of new inhibitors of tumor angiogenesis

• Auteur / Autrice : Svitlana Shinkaruk-Poix
• Direction : Gérard Déléris
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Sciences Pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endothélium vasculaire

Chimie pharmaceutique

Recherche

Chimiothérapie anticancéreuse

Peptides cycliques

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Aspect moléculaire

Néovascularisation

Résumé

Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) est un puissant mitogène des cellules endothéliales, reconnu comme le régulateur-clé de la néovascularisation (angiogenèse) au cours de nombreux processus physiologiques et pathologiques, y compris le développement tumoral et la formation des métastases. Le récepteur KDR semble être un effecteur très important lors de sa dimérisation var le VEGF, et l'inhibition de cette fixation et/ou les effets qu'elle induit, sont considérés actuellement comme une approche thérapeutique intéressante. Le site de liaison du VEGF à son récepteur KDR est localisé sur un motif β en épingle à cheveux d'environ 15 acides aminés. Nous avons synthétisé, à partir de la structure VEGF, une série d'entités peptidiques agonistes de l'activation du KDR. Elle contient des séquences de 5 à 17 résidus, cycliques ou linéaires. La cyclisation a été effectuée par deux approches synthétiques : la cyclisation de précurseurs linéaires en solution ou directement en phase solide par la stratégie Fmoc/tBu/Allyl. Nous avons étudié les effets antagonistes des peptides synthétisés in vitro. Certains d'entre eux ont montré,de façon spécifique, une haute activité inhibitrice de la liaison du VEGF au récepteur KDR, ainsi que de la migration et de la prolifération des cellules endothéliales (IC50 = 1,5 - 30(micron)M. Leur structure a été analysée par spectroscopies DE, IR-TF, PM-IRRAS et Raman.

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is an endothelial-cell specific mitogen and is a key mediator of new blood vessels formation (angiogenesis) both in physiological and pathological processes. VEGF contributes to the tumor development and metastasis by inducing upregulated angiogenesis through binding and activation of its kinase domain receptor KDR. VEGF-KDR siglaling pathway represents the principal target for antiangiogenic therapy. VEGF-KDR interactions appears to be mostly mediated through an exposed β-hairpin motif of VEGF (79-93 AA). A family of head-to-tail cyclic and linear peptide analogues (from 5 to 17 residues) of this segment has been synthesized. Two different methods of cyclisation have been applied to access the peptides : cyclisation of a protected linear precursor in solution or on the solid phase by Fmoc/Bu/Allyl strategy. Inhibitory properties of synthesized peptides have been analysed in vitro. Some cyclic peptides have demonstrated high inhibitory activity towards VEGF binding to KDR, and also have led to the inhibition of the VEGF-mediated migration and proliferation of the endothelial cells (IC50 = 1. 5(micron)M) in specific manner. Their structure habe been studied by CD, FT-IR, ATR, PM-IRRAS and Raman spectroscopies.