Thèse soutenue

NGPLS : Algorithme Génétique Nicheur couplé à la Projection en Structures Latentes. Un nouvel outil de constructions de relations structure-activité quantitatives. Applications pharmaceutiques aux domaines de l'oncologie et du système nerveux central

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Auteur / Autrice : Elie Giraud
Direction : Roger Phan-Tan-Luu
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Aix-Marseille 3

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Une solution souvent utilisée dans la littérature pour la sélection de variables et la construction de relations structure-activité quantitatives est le couplage d'un algorithme génétique simple (GA) plus ou moins modifié avec la projection en structures latentes (GAPLS). L'espace des relations structure-activité quantitatives est un espace à optima multiples sur lequel nous avons montré que la GAPLS est un outil peu performant. Nous avons donc envisagé une solution alternative à la GAPLS sachant que la poly-optimalité de l'espace de recherche et la découverte de modèles QSAR plus prédictifs sont les deux sources de difficulté qui ont motivé nos travaux. Nous avons proposé un nouvel algorithme NGPLS basé sur un algorithme génétique nicheur couplé à la PLS qui a la particularité de promouvoir une diversité utile en formant des niches écologiques dans l'espace de recherche formé par la fonction objective. Nous avons démontré sur des matrices QSAR de références que la NGPLS permet systématiquement d'identifier et de maintenir des modèles QSAR plus performants et plus divers que la GAPLS. La NGPLS est en revanche plus lente. Nous avons également montré que la NGPLS peut introduire un effet de coopération entre des modèles QSAR performants pour produire des modèles plus prédictifs. Enfin, nous avons abordé deux applications pharmaceutiques touchant à l'oncologie et au système nerveux central. Dans la première étude portant sur des inhibiteurs (BPHI, benzo[f]perhydroisoindole) de la farnésyl transférase et la seconde sur le passage de la barrière hémato-encéphalique, la NGPLS a permis d'identifier des modèles QSAR plus prédictifs que ceux proposés par la GAPLS. Enfin, nous avons proposé une nouvelle approche QSAR combinant un plan d'expériences D-optimal, la PLS et une projection en composantes principales qui s'est révélée comme la NGPLS être un outil d'aide à la décision efficace dans le procédé d'optimisation d'un nouveau médicament.