Chélateurs du fer et paludisme : évaluation in vitro et mode d'action chez Plasmodium falciparum

• Auteur / Autrice : Bruno Pradines
• Direction : Jacques Le Bras
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Maladies transmissibles et pathologies tropicales
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antipaludiques

Effets du fer

Plasmodium falciparum

Fer -- Composés

Chélates

Résumé

Du fait de l'émergence de souches de Plasmodium falciparum résistances à un certain nombre d'antipaludiques, il devient nécessaire de développer de nouveaux composés de structures chimiques différentes afin d'éviter des résistances croisées et d'identifier de nouvelles cibles chez le parasite. Le fer est nécessaire à la croissance des formes bactériennes, fongiques, parasitaires et des cellules animales. Il est raisonnable de penser que les chélateurs du fer puissent être des médicaments antipaludiques. Nous avons identifié, parmi différents chélateurs du fer dérivés des catéchols, une molécule dérivée de la spermidine, le FR160, qui présente une bonne activité in vitro de l'ordre de 1 µM sur des souches ou des isolats de P. Falciparum, avec un ratio toxicité/activité supérieur à 200. Il répond à la définition des exigences d'un chélateur du fer à visée antipaludique : avoir une affinité plus élevée pour le fer que pour les autres métaux et une spécificité préférentielle au fer(III). FR160 est actif rapidement sur tous les stades parasitaires. Il pénètre en moins de deux heures dans l'hématie parasitée où il s'accumule de 10 à 40 fois, probablement par des mécanismes de transport actif mais qui sont différents des canaux calciques de type L, des canaux K+ calcium dépendants ou de la pompe Na+/H+. FR160 peut agir in vitro par libération de radicaux libres et par augmentation de l'oxydation des membranes lipidiques catalysée par l 'hème. La polymérisation chimique de l'hème et la production d'hémozoïne par le parasite ne sont pas inhibées en présence de FR160. FR160 potentialise de façon synergique les effets antipaludiques observés avec les tétracyclines et la norfloxacine, et plus particulièrement ceux de la doxycycline.

Malaria resistance to antimalarial drugs commonly used is one of the major global health problems, and an urgent need for the development of new antimalarial agents and the identification of new targets in Plasmodium falciparum faces the scientific community. Iron is essential for the growth of bacteria, fungi, parasites and mammalian cells. Iron chelation therapy bas been considered as a suitable treatment for malaria. FR160, a spermidine catecholate iron chelator, demonstrated antimalarial activity (1 µM) against strains and isolates of P. Falciparum and a ratio toxicity/activity superior to 200. One would predict that an effective antimalarial iron chelator would have the ability to cross lipid membrane, would have a high affmity for iron, would selectively bind iron as compared with other metals, and would selectively bind iron(III) rather iron(II). FR160 is consistent with these requirements. FR160 affects all the P. Falciparum intraerythrocytic stages. FR160 rapidly enters into infected erythrocytes, where it accumulates. The mechanism of accumulation is yet unknown but its seems to be not associated with calcium pump or channel, potassium channel or Na+/H+ exchanger. FR160 could act by generation of radical species and enhance of heme-catalysed oxidation of lipid membranes. FR160 neither affects the chemical berne polymerisation activity nor the production of hemozoin in P. Falciparum parasites. Combinations of FR160 and tetracyclines, and especially doxycycline, or norfloxacin have synergistic effects against P. Falciparum parasites.