Transfert de gène dans le foie : application aux hépatocarcinomes

• Auteur / Autrice : René Gerolami
• Direction : Christian Bréchot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition, aspects cellulaires et moléculaires
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lentivirus

Adénoviridés

Thérapie génique

Épithélioma

Thérapeutique

Foie -- Maladies

Résumé

Le cancer primitif du foie est une affection grave compliquant la cirrhose hépatique et fortement associée aux infections chroniques par les virus des hépatites virales B et C. Si l'incidence de ces cancers est en augmentation régulière dans les pays industrialisés depuis 20 ans, les résultats thérapeutiques restent médiocres. Ainsi, si l'on excepte les rares malades ayant pu bénéficier d'une transplantation hépatique, la survie moyenne des patients atteints d'hépatocarcinomes ne s'est pas modifiée durant les 10 dernières années. Dans ce travail, nous avons étudié une approche de traitement des hépatocarcinomes par thérapie génique. Tout d'abord, nous avons évalué le transfert de gène obtenu in vivo à l'aide d'adénovirus recombinants dans les hépatocarcinomes chimio-induits chez le rat ou vire-induits chez la marmotte. Puis, nous montrons qu'il est possible d'obtenir un effet antitumoral net sur le modèle d'hépatocarcinomes chimio-induits chez le rat par transfert du gène de la thymidine kinase herpétique et administration de ganciclovir. Cependant, en utilisant des adénovirus recombinants, ce protocole induit des hépatites sévères pouvant être mortelles, aussi bien chez le rat que chez la marmotte. Afin d'éliminer cette hépatotoxicité, nous avons étudié 2 approches distinctes : d'une part le ciblage de la transcription du gène de la thymidine kinase herpétique aux cellules tumorales par l'utilisation du promoteur de l'alphafoetoprotéine. Cette approche permet de supprimer la toxicité hépatique mais diminue également l'efficacité thérapeutique. D'autre part, nous avons étudié le transfert de gène obtenu avec des vecteurs lentiviraux dérivés du VIH. Nous montrons que ces vecteurs, en permettant un certain ciblage du transfert de gène aux cellules tumorales in vitro et également in vivo, apparaissent comme particulièrement prometteurs dans la thérapie génique des hépatocarcinomes.