Interactions proteases-antiproteases etudes cinetiques et cliniques

• Auteur / Autrice : JEROME DURANTON
• Direction : JO GEORGE BIETH
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Les serine-proteases du neutrophile, cathepsine g, elastase et protease 3, sont des endopeptidases impliquees dans la digestion des micro-organismes et d'autres materiels ingeres a l'interieur du phagolysosome. Une liberation incontrolee de ces enzymes a activite elastolytique peut conduire a des lesions tissulaires lors de maladies pulmonaires inflammatoires telles que la mucoviscidose ou la bronchite chronique. Dans ces deux types de pathologies on note la presence d'adn dans les secretions bronchiques, adn provenant de la mort cellulaire des neutrophiles. Des recentes etudes ont montre que l'elastase etait capable d'interagir avec l'adn et que la formation d'un complexe elastase-adn avait pour consequence de perturber le mecanisme d'inhibition de cette protease par l'inhibiteur bronchique ainsi que part l' 1-antitrypsine. Le relargage d'adn au niveau du site inflammatoire est donc susceptible d'interagir avec d'autres proteases et de les rendre resistantes a l'inhibition par leurs inhibiteurs specifiques. L'objet de cette these a consiste a etudier dans un premier temps le mecanisme fondamental de l'inhibition de la cathepsine g par les inhibiteurs irreversibles de cette enzyme que sont les serpines (l' 1-antitrypsine et l' 1-antichymotrypsine). Dans un deuxieme temps, nous avons montre que l'adn modifie le mecanisme d'inhibition irreversible de la cathepsine g par les serpines. Dans un troisieme temps nous avons etudie in vitro ainsi que in vitro l'influence de la fragmentation de l'adn par la dnase sur l'inhibition de l'elastase, de la cathepsine g et de la protease 3. La dnase est un medicament utilise dans le traitement de la mucoviscidose afin de fluidifier le mucus bronchique et ainsi de favoriser l'expectoration de celui-ci. Nous avons etabli que l'effet benefique de la dnase sur la fluidification du mucus des patients atteints de mucoviscidose n'est pas contrecarre par une augmentation de l'activite des serine-proteases du neutrophile.