Role des domaines transmembranaires dans l'activation des recepteurs a tyrosine kinase ; interet en tant que cible therapeutique

• Auteur / Autrice : ANNE GARDIN
• Direction : Pierre Hubert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Les recepteurs a activite tyrosine kinase (rtk) controlent d'importants processus physiologiques, et sont egalement impliques dans des pathologies telle que le cancer. La fixation du ligand permet la dimerisation des recepteurs de cette famille, puis leur activation, et de nombreuses etudes ont montre l'importance du domaine transmembranaire ( t m) dans ces phenomenes. Afin d'approfondir les connaissances quant au role du segment t m dans l'activation des rtk, nous avons etudie les effets de la substitution du domaine t m du recepteur de l'insuline par celui de la glycophorine a, qui est un domaine a fort pouvoir dimerisant. Ce recepteur dimerise, mais ne transmet plus le signal insulinique. Ces resultats suggerent que le domaine t m joue un role important dans l'orientation des domaines kinases a l'interieur d'un dimere, l'orientation pouvant etre compatible ou non, selon la nature du domaine t m, avec le phenomene de transphosphorylation. Les rtk de la famille erbb font l'objet d'un grand nombre d'etudes dans le developpement de therapies anticancereuses, l'implication d'anomalies de ces recepteurs, ainsi que de leur voies de signalisation, ayant ete bien etablie en cancerogenese. Les donnees de la litterature, ainsi que les resultats obtenus pour l'etude des nos recepteurs chimeriques de l'insuline, suggerent la possibilite d'utiliser les domaines t m comme inhibiteurs de la proliferation cellulaire de lignees tumorales humaines. Nous avons donc etudie les effets de l'expression de peptides t m, correspondant aux segments t m des differents recepteurs erbb, dans des cellules cancereuses surexprimant des recepteurs erbb. Les resultats preliminaires semblent montrer que l'expression du peptide erbb2 inhibe la phosphorylation du recepteur erbb2 surexprime, ainsi que la croissance cellulaire. Ces resultats semblent donc indiquer que le segment t m pourrait entrer en competition avec les dimeres fonctionnels et diminuer ainsi l'activite kinase en formant des dimeres inactifs.