Thèse soutenue

Analyse structurale et fonctionnelle des mutations de la préséniline 1 dans les formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer

FR
Auteur / Autrice : René Gantier
Direction : Daniel Davoust
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

FR

Résumé

FR

L'allongement de l'espérance de vie a fait de la maladie d'Alzheimer un problème majeur de santé publique. Malheureusement, aucun traitement permettant la guérison n'est disponible actuellement. L'élucidation des mécanismes physiopathologiques conduisant à l'apparition de la maladie est essentielle pour envisager un traitement thérapeutique efficace. L'identification de gènes liés à l'apparition de formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer (FADMA) permet de cibler l'étude de ces mécanismes sur ces gènes et le produit de ces gènes. Le gène codant la préséniline 1 (PSEN 1) est majoritairement impliqué dans les FADMA. A ce jour, plus de soixante mutations pathogènes faux sens de ce gène ont été identifiées. La PSEN 1 est une protéine membranaire de 467 acides aminés présentant de six à neuf hélices transmembranaires et une longue boucle cytoplasmique située entre les résidus 263 et 407. Cette boucle est un site privilégié de mutations pathogènes. Elle est de plus la région d'interaction avec de nombreux ligands de la PSEN 1. Ceci suggère son importance fonctionnelle. Cette étude a eu pour but de préciser l'influence des mutations situées au niveau de la boucle (263-407) sur la structure et la fonction de cette région. L'étude a porté sur la mutation délétère L392V et la substitution S3901 dont la pathogénicité n'est pas confirmée. Nous avons montré par dichroïsme circulaire que la mutation pathogène L392V désorganise l'hélice c-terminale de la boucle. Cet effet a une incidence sur la fonction de la protéine. En effet, nous avons observé par résonance plasmonique de surface que cette déstabilisation structurale perturbe l'interaction avec la glycogène synthase kinase-3, un des partenaires importants de la PSEN 1. Aucun effet mesurable, tant sur la structure que sur la fonction, n'a été enregistré pour la mutation S3901. Ces résultats suggèrent que cette substitution ne serait en fait qu'un polymorphisme. Dans l'hypothèse où la mutation S3901 serait pathogène, l'absence d'effet mesurable pourrait être expliqué par le fait que la serine 390 soit directement engagée dans la reconnaissance d'un ligand de la PSEN 1 autre que la glycogène synthase kinase-3. Ainsi, par une étude à la fois structurale et fonctionnelle, nous pouvons préciser quel est le dérèglement biologique responsable du déclenchement des processus physiopathologiques conduisant à la maladie d'Alzheimer. Ces résultats présentent donc un intérêt majeur pour la compréhension des mécanismes mis en jeu dans la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer.