Toxicite mitochondriale de l'azt ; implication du stress oxydant dans l'expression de la toxicite chez le rat

• Auteur / Autrice : MOHAMMED YERROUM
• Direction : PATRICK CHARIOT
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 12

Résumé

L'utilisation prolongee de l'azt dans le traitement de l'infection par le vih induit une myopathie mitochondriale toxique reversible. Le stress oxydant pourrait etre un cofacteur de la toxicite mitochondriale de l'azt. Dans un premier temps, nous avons precise la nature du dysfonctionnement mitochondrial induit par l'azt chez l'homme en etudiant l'expression musculaire des sous-unites de la cytochrome c oxydase chez les patients atteints de myopathie a l'azt. Nous avons montre une baisse des sous-unites d'origine mitochondriale et d'origine nucleaire, ainsi que l'existence d'un deficit segmentaire en cytochrome c oxydase en histoenzymologie. Dans un second temps, nous avons evalue le role de la carence en selenium et en vitamine e, ou de la carence isolee en selenium, dans l'expression de la myopathie a l'azt chez le rat. Apres 6 mois de traitement, l'azt induisait une elevation du lactate et du pyruvate sanguin et des anomalies mitochondriales focales detectables en histoenzymologie (cytochrome c oxydase, succinate deshydrogenase). L'association d'une carence en selenium ou en vitamine e ne s'accompagnait pas d'une majoration des anomalies observees. Nous avons egalement evalue l'effet des carences en selenium et en vitamine e en l'absence d'administration d'azt. Chez les rats carences pendant 6 mois, il existait des anomalies mitochondriales focales et une perturbation de l'etat d'oxydo-reduction. Ces anomalies etaient plus marquees en cas de carence en selenium et en vitamine e qu'en cas de carence isolee en selenium. La carence en selenium et en vitamine e induisait une necrose myocytaire associee a une elevation des enzymes musculaires. En conclusion, la carence en selenium, frequente chez les patients infectes par le vih, pourrait etre, en particulier si elle est associee a une carence en vitamine e, un cofacteur du dysfonctionnement mitochondrial observe chez les patients traites par analogues nucleosidiques.