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des thèses françaises
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La protéine KU86 : une cible pour la modulation de la radiosensibilité des cellules de mammifères
| Auteur / Autrice : | Elisabetta Marangoni |
| Direction : | Jean Bourhis |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Radiobiologie |
| Date : | Soutenance en 2000 |
| Etablissement(s) : | Paris 11 |
| Jury : | Président / Présidente : Jean-Marc Cosset |
| Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Cosset, Pierre Verrelle, Dietrich Averbeck, Lluis Maria Mir | |
| Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Verrelle, Dietrich Averbeck |
Résumé
Les cassures double brin de - l'ADN (CDB) sont considérées comme les lésions majeures responsables de la mort cellulaire inquite par les radiations ionisantes. Dans les cellules de mammifères elles sont réparées par un mécanisme de ligation qui implique différents complexes de protéines, dont le complexe DNA-PK (DNA-dependent Protein Kinase). Ce complexe DNA-PK est composé d'un hétérodimère à fonction régulatrice, Ku70/Ku86, impliqué dans la détection et la liaison aux CDB, et d'une large sous-unité catalytique (DNA PKcs). Le but de notre travail a été de cibler la protéine Ku86 dans des cellules de rongeurs et humaines radiorésistantes, afin de diminuer sa fonction (détection des CDB) et donc d'augmenter la radiosensibilité de ces cellules. Nous avons utilisé des approches de dominance négative et d'antisens dans les différents modèles cellulaires. Les résultats obtenus dans les fibroblastes nous ont permis de conclure que la protéine Ku86 est nécessaire pour l'activation du complexe DNA-PK et que son activation conduit à une déficience importante dans la réparation des CDB et à une augmentation significative de la radiosensibilité. L'utilisation d'oligonucléotides antisens a mis en évidence des troubles sévères dans la prolifération cellulaire quand les niveaux de la protéine Ku86 sont fortement diminués, ce qui pourrait suggérer un nouveau rôle de l'hétérodimère Ku70/Ku86. Les résultats obtenus dans les cellules tumorales humaines ont été variables selon l'approche utilisée et semblent confirmer l'importance du complexe DNA-PK dans la réponse aux radiations ionisantes, en suggérant toutefois que d'autres mécanismes de réparation des CDB pourraient compenser l'absence de Ku86 et contribuer au phénotype radiorésistant de certaines lignées tumorales.