Implications du système sérotoninergique et interactions avec l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien dans les processus de fatigue induits par l'exercice physique chronique chez le rat : rôle de la 5-HT-moduline

• Auteur / Autrice : Mounir Chennaoui
• Direction : Charles-Yannick Guézennec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Claude Kordon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claude Kordon, Xavier Bigard, Francis Chaouloff, Gilles Fillion, Thierry Tordjmann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Bigard, Francis Chaouloff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines et peptides de signalisation intracellulaire

Agonistes des récepteurs 5-HT1 de la sérotonine

Exercices physiques

Axe hypothalamohypophysaire

Syndrome malin des neuroleptiques

Sérotonine

Mots clés libres

5-HT-moduline

Fatigue centrale

Axe corticotrope

Résumé

Nos études ont permis de mettre en évidence une réduction de la sensibilité des autorécepteurs et hétérorécepteurs 5-HT 1B dans la substance noire, de rats soumis à deux types d'entraînements (modéré et intensif) à la course sur tapis roulant. Effet probablement lié à une diminution de leur activité fonctionnelle. Cette désensibilisation des autorécepteurs 5-HT 1B pendant un entraînement physique prolongé peut être à l'origine d'une augmentation de la libération extracellulaire de sérotonine. Cette augmentation été montrée par notre étude complémentaire utilisant la technique de microdialyse intracérébrale sur animal vigile au cours d'un exercice intense et aigu. Divers mécanismes ont été avancés afin d'expliquer cette désensibilisation. La première hypothèse expliquant la désensibilisation des récepteurs 5-HTla fut le rôle joué par les glucocorticoïdes. Mais les résultats infirment en partie cette hypothèse car la surrénalectomie entraîne une diminution de la sensibilité des récepteurs 5-HT1B. En effet, les glucocorticoïdes semblent au contraire prévenir d'une désensibilisation lors d'un exercice physique. Le mécanisme exact n'est pas encore clarifié et peut avoir plusieurs origines. La seconde hypothèse repose sur l'intervention possible de la 5-HT-moduline, tétrapeptide endogène (leu-ser-ala-ser) qui interagit spécifiquement avec les récepteurs 5-HT1B comme antagoniste non-compétitif. Ce peptide induit une désensibilisation de ces récepteurs. Nos résultats montrent une augmentation significative du contenu tissul'aire hippocampique de 5-HT-moduline après un entraînement physique intensif. L'augmentation concomitante avec la désensibilisation quasi totale des récepteurs 5-HT 1B, favorise bien l'implication d'une régulation par ce peptide. Enfin, la désensibilisation des récepteurs 5-HT1B peut faire également intervenir des mécanismes de régulation à long terme comme la régulation de l'expression génique. Nos résultats montrent que l'exercice physique induit des différences dans l'expression des ARNm du récepteur 5-HT1B selon les régions cérébrales. Ainsi le fait qu'aucune modification des quantités d'ARNm n'étant observée dans le striatum après un entraînement physique, suggère bien l'existence d'un mécanisme post­ transcriptionnel. Parmi les hypothèses les plus vraisemblables, le rôle de la 5-HT-moduline dans cette désensibilisation est donc la plus probable. La pharmacologie de la 5-HT-moduline, via la modulation des récepteurs 5-HT 1B, est une nouvelle approche thérapeutique des désordres liés à la dépression, l'anxiété, le stress et les phénomènes de fatigue centrale et de surentraînement physique, chez l’homme.

Our studies have evidenced a decrease in auto and heterorcceptors 5-HT 1B sensitivity in substantia nigra of rat submitted to two different treadmill training (i. E. , moderate and intensive). An effect probably linked to a decrease in their functional activity. This 5-HT1B autoreceptors desensitization during a prolonged physical training could probably induce an increase in the forebrain 5-HT release. Our study, using in vivo intracerebral microdialysis method, has shown a signiticant increase in hippocampal and cortical 5-HT release during an acute intensive exercise. Different mechanisms have been proposed in order to justly the observed 5-HT 1B reccptors desensitization. The first hypothesis lied on the potential role played by glucocorticoids. However, as adrenalectomization in rats induced a decrease in 5-HT 1B receptors sensitivity, we could suggest that our results discarded, in part, the glucocorticoids hypothesis. Ln contrary, glucocorticoids seem to prevent the exercise-induced 5-HT1B receptors desensitization. For instance, the precise mechanism involved in the exercise-induced 5-HT1B receptors desensitization is not enlightened and it could arise from several origins. The second hypothesis lied on the possible role of 5-HT-moduline, an endogen tetrapeptide (leu-ser-ala-leu), which specifically interact with 5-HT1B receptors as a non-competitive antagonist. This peptide induces a 5-HT 1B receptors desensitization. Our results shown a significant increase in hippocampal 5-HT-moduline tissue-content after an intensive training, in rats. This increase combined with a significant 5-HT1B receptors desensitization, promote a possible regulation by 5-HT-moduline. Moreover a long-term mechanism of regulation such as genetic expression, could be involved in the 5-HT1B receptors desensitization. Our results shown that physical exercise induces site-dependent differences in 5-HT1B m-RNA expression, in brain. As there is any diiTerence in 5-HT1B m-RNa expression in striatum, we could suggest that a post-transcriptional mechanism exist. Thus, 5-HT-moduline is probably a major component in exercise-elicited 5-HT1B receptors desensitization. 5-HT-moduline pharmacology, via a 5-HT1B receptors modulation, could play an interesting role in human therapeutic for mental disorders such as depression, anxiety, stress and the central fatigue phenomena linked to physical overtraining.