Interaction physio-pathologique du facteur Willebrand avec les plaquettes : liaison à la Glycoprotéine IIb/IIIa et influence des contraintes de cisaillement de la microcirculation sanguine

Patho-physiological interaction of von willebrand factor with platelets : binding to glycoprotein IIb/IIIa and influence of shear stress of microcirculation

• Auteur / Autrice : Agnès Veyradier
• Direction : Jean-Pierre Girma
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Vaisseaux, hémostase, coagulation
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Dominique Meyer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Meyer, Anne-Marie Fischer, Claudine Mazurier-Dehaine, Brigitte Debuire, Edith Fressinaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Marie Fischer, Claudine Mazurier-Dehaine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rhéologie

Glycoprotéine-IIb de membrane plaquettaire

Intégrine bêta3

Microcirculation

Plaquettes sanguines

Facteur de von Willebrand

Hématologie

Résumé

Le facteur Willebrand (vWF) est une glycoprotéine (GP) multimérique indispensable à l'adhésion et à l'agrégation plaquettaires. Afin de mieux caractériser l'interaction physio-pathologique du vWF avec les plaquettes, un travail articulé en deux parties a été réalisé. Le premier volet a été consacré à l'étude de la liaison du vWF à la GP IIb/IIIa plaquettaire. Une méthode originale de mesure de cette liaison en phase solide a été mise au point puis appliquée à l'étude d'une grande série de plasmas de patients atteints de différentes maladies hémorragiques et de vWF recombinants mutés dans ou au voisinage du site d'interaction du vWF avec la GP IIb/IIIa. Outre le caractère indispensable de la séquence RGD en position 1744-1746 du vWF, ce travail révèle le rôle modulateur de l'acide aminé R1715 dans la liaison du vWF à la GP IIb/IIIa. Le second volet a consisté à étudier les liens entre différentes anomalies du vWF et trois pathologies vasculaires hémorragiques ou thrombotiques, associées à une atteinte de la microcirculation impliquant des taux de cisaillement élévés du flux sanguin : les angiodysplasies digestives, l'hypertension artérielle pulmonaire et les microangiopathies thrombotiques. Les anomalies du vWF identifiées concernent principalement sa multimérisation et sa protéolyse, et sont intimement dépendantes des contraintes de cisaillement. Le vWF anormal intervient tantôt comme une cause, tantôt comme une conséquence de l'atteinte endothéliale de ces trois vasculopathies. L'ensemble de ce travail fait apparaître l'interaction du vWF avec les plaquettes comme une charnière entre l'hémorragie et la thrombose.

Von Willebrand factor (vWF) is a multimeric glycoprotein (GP) essential for platelet adhesion and aggregation. To better characterize the patho-physiological interaction of vWF with platelets, a study relying on two parts was performed. The first part concerned the binding of vWF to platelet GP IIb/IIIa. An original binding assay was developed and then applied to the study of a large series of plasmas from patients with various bleeding disorders and of several recombinant vWF mutated within or near vWF binding site for GP IIb/IIIa. In addition to the crucial role of the RGD sequence (1744-1746), amino acid R1715 appears as a modulating site for vWF binding to GP IIb/IIIa. The second part of this work was to analyze the link between vWF abnormalities and three hemorrhagic or thrombotic vascular diseases associated with lesions of the microcirculation involving high shear rates of blood flow: digestive angiodysplasias, pulmonary arterial hypertension and thrombotic microangiopathies. Shear stress-dependent abnormalities of both vWF multimerization and proteolysis were demonstrated. Abnormal vWF was involved either as a cause or a consequence of the endothelial lesions present in these three vasculopathies. This work as a whole reveals that the interaction of vWF with platelets may be a junction between hemorrhage and thrombosis.