Implication du système des insulin-like growth factors (IGF) dans la pathogénie et la réponse thérapeutique des tumeurs corticosurrénaliennes humaines : étude de deux modèles expérimentaux
Auteur / Autrice : | Armelle Logié |
Direction : | Yves Le Bouc |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie et biologie moléculaire |
Date : | Soutenance en 2000 |
Etablissement(s) : | Paris 11 |
Jury : | Président / Présidente : Xavier Bertagna |
Examinateurs / Examinatrices : Xavier Bertagna, Marie-Catherine Postel-Vinay, Jean-Jacques Feige, Christine Gicquel, Philippe Chanson, Yves Le Bouc | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Catherine Postel-Vinay, Jean-Jacques Feige |
Résumé
Une surexpression majeure du gène IGF-11 et des anomalies de la région 11p15, normalement soumise empreinte parentale, sont contemporaines du phénotype malin des tumeurs corticosurrénaliennes humaines. La caractérisation de la lignée NCI H295R, dérivée d'un carcinome surrénalien humain, a permis de montrer que ces cellules constituaient un bon modèle d'étude in vitro de la tumorigenèse corticosurrénalienne : elles ont conservé un pouvoir stéroidogénique (secrétion préférentielle d'androgènes) et reproduisent les anomalies du système des IGF qui caractérisent les tumeurs malignes (surexpression d'IGF-11 et d'IGFBP-2). Cette lignée a permis de démontrer qu'IGF-11 est impliqué par voie auto-paracrine dans la prolifération des cellules tumorales corticos surrénaliennes et que ses effets passent par le récepteur de type 1. Les gènes H19 et p57(KIP2), localisés dans la région 11p15 ont des fonctions antiprolifératives et sont normalement exprimés à partir de l'allèle d'origine maternelle. Dans les tumeurs malignes et la lignée NCI H295R, la perte d'expression du gène p57(KIP2) (codant pour un inhibiteur de complexe cycline-CDK) et la surexpression de la cycline E et des CDK2 et -4 sont responsables d'une augmentation de l'activité kinasique des complexes cycline-CDK de la phase G1 du cycle cellulaire. La rareté des tumeurs corticosurrénaliennes complique leur évaluation thérapeutique. Le modèle murin de xénogreffes (obtenu à partir de cellules H295R) reproduit les mêmes caractéristiques (production stéroidogénique et anomalies du système des IGF) que la tumeur corticosurrénalienne maligne humaine et constitue donc un modèle animal intéressant pour l'évaluation thérapeutique. L'évaluation systématique d'une quinzaine de drogues cytotoxiques dans la lignée H295R a permis de souligner l'effet antiprolifératif de nouvelles drogues comme le métabolite actif de l'irinotécan, la gemcitabine et les taxoides et de démontrer que les anomalies d'expression du système des IGF sont impliquées dans la chimiorésistance qui caractérise ces tumeurs. Ainsi, les anomalies d'expression du système des IGF sont contemporaines de la transformation maligne des tumeurs corticosurrénaliennes. La lignée NCI H295R et les xénogreffes sont des modèles Intéressants pour l'étude pathogénique et l'évaluation thérapeutique des tumeurs corticosurrénaliennes.