Régulation de l'expression d'une phosphodiestérase I alcaline au pôle apical de la membrane plasmique dans les cellules épithéliales polarisées

par Nirina Rajho Meerson

Thèse de doctorat en Endocrinologie et interactions cellulaires

Sous la direction de Michèle Maurice.

Soutenue en 2000

à Paris 11 .

Le président du jury était Micheline Misrahi.

Le jury était composé de Micheline Misrahi, Sylvie Robine, André Guillouzo, Patrice Codogno.

Les rapporteurs étaient Sylvie Robine, André Guillouzo.


  • Résumé

    La membrane plasmique des cellules épithéliales polarisées est caractérisée par des domaines apical et basolatéral qui sont fonctionnellement et biochimiquement distincts. B10 est une glycoprotéine localisée exclusivement au pôle apical dans les hépatocytes et d'autres cellules épithéliales. Une localisation basolatérale est observée au cours des situations pathologiques expérimentales du foie comme le cholangiocarcinome et la cholestase. Ce travail a pour objectif de comprendre l'origine de ces anomalies d'expresssion et leurs conséquences fonctionnelles, d'étudier la régulation du trafic intracellulaire de B10, en particulier, le rôle de la glycosylation et de la phosphorylation. Nous avons d'abord identifié B10 en clonant et séquençant son ADNe. B10 appartient à la famille des phosphodiestérases I alcalines comme PC1 et l'autotaxine. B10 contient dans son domaine cytoplasmique une sérine (17) qui est dans un site consensus de phosphorylation par PKA et PKC. Son domaine extracellulaire comporte sept sites consensus de glycosylation. B10, comme PC1 et l'autotaxine, existe sous forme soluble dans le sérum. B10 soluble augmente de façon significative au cours du cholangiocarcinome et de la cholestase. Cette augmentation pourrait être la conséquence d'une anomalie de son trafic intracellulaire. Le rôle de la glycosylation a été étudié dans les cellules MDCK et Caco-2 transfectées avec l'ADNe de B1O. La tunicamycine qui empêche la glycosylation, inhibe le transport de B10 vers la membrane mais n'affecte pas sa polarité d'expression. Le rôle de la phosphorylation a été étudié en mutant la sérine 17 en acide aspartique et en alanine. La mutation Ser/Asp ne modifie pas son expression apicale, alors que la mutation Ser/Ala induit une anomalie d'expression. En conclusion, B10 est une nucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase alcaline apicale. L'altération de sa localisation apicale est probablement à l'origine de sa libération sous forme soluble dans le sérum. L'expression de B10 au pôle apical est régulée par la hosphorylation dont la modulation pourrait être à l'origine des anomalies de son expression.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (160 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.132-160

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