Analyse du système des insulin-like growth factors (IGF) et du fibroblast growth factor-2 (FGF-2) dans la tumorigenèse corticosurrenalienne

Characterization of the lnsulin-Like Growth Factor system and Fibroblast growth factor-2 in adrenocortical tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Nathalie Boulle
• Direction : Yves Le Bouc
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire : Endocrinologie et interactions cellulaires
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Hôpital d'enfants Armand-Trousseau (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Bertagna
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Bertagna, Yves Courtois, Olivier Brison, Philippe Chanson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Courtois, Olivier Brison

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteur IGF de type 2

Protéine-2 de liaison aux IGF

Maturation post-traductionnelle des protéines

Marqueurs tumoraux

Facteurs de croissance du fibroblaste

Corticosurrénalome

Résumé

Dans les tumeurs corticosurrénaliennes, des anomalies de la région 11p15 et une surexpression du gène d'IGF-11 sont contemporaines de l'acquisition du phénotype malin. Nous montrons que la surexpression du gène IGF-11 dans les tumeurs corticosurrénaliennes malignes s'accompagne d'une traduction efficace de la protéine, majoritairement sous forme de précurseurs d'IGF-11. Ces mêmes tumeurs surexpriment de manière spécifique IGFBP-2, protéine de liaison des IGF fréquemment associée à la prolifération tumorale. La caractérisation de la lignée H295R, dérivée d'un carcinome surrénalien, montre que celle-ci surexprime IGF-11 et IGFBP-2 et constitue un bon modèle in vitro d'ét•ude de la tumorigénèse corticosurrénalienne. Cette lignée a permis de démontrer qu'IGF-11 était impliqué dans la prolifération des cellules tumorales corticosurrénaliennes via le récepteur de type 1 des IGF. L'intérêt de I'IGFBP-2 plasmatique en tant que marqueur circulant des tumeurs corticosurrénaliennes malignes a été évalué. Nous montrons que les taux d'IGFBP-2 plasmatique s'élèvent spécifiquement chez les patients porteurs de tumeurs malignes mais que cette élévation survient à lin stade avancé de la maladie (stade métastatique), indiquant la faible sensibilité d'IGFBP-2 et son intérêt limité comme marqueur des carcinomes surrénaliens. Les effets de FGF-2 sur les cellules tumorales corticosurrénaliennes ont également été étudiés. Nos résultats montrent que FGF-2 a un effet prolifératif sur les cellules H295R mais que paradoxalement, il inhibe l'expression du système des IGF par ces cellules. L'inhibition d'IGFBP-2 se fait au niveau transcriptionnel, alors que celle d'IGF-11 est post-transcriptionnelle, par inhibition de la maturation des précurseurs d'IGF-11. Ainsi, si IGF-11 a un rôle indiscutable au stade tardif de la tumorigénèse corticosurrénalienne, différents facteurs sont susceptibles de moduler son expression (FGF-2) ou son activité (IGFBP-2) au sein du tissu tumoral.

Ln adrenocortical tumors, malignant phenotype is associated with abnormalities at the 11p15 locus and overexpression of the IGF-11 gene. Here, we show that IGF-11 mRNA is efficiently translated and that malignant adrenocortical tumors contain large amounts of IGF-11 protein, mainly in its prohormone form. The same tumors exhibit a high content in IGFBP-2 protein, an IGFBP being frequently expressed in tumor cells. The H295R cell line, which is derived from a human adrenal carcinoma, express high levels of both IGF-11 and IGFBP-2 and represents a suitable in vitro model to study adrenocortical tumorigenesis. Using this cell line, we could demonstrate that IGF-11 is involved in the proliferation of adrenocortical tumor cells, after binding to the type 1 IGF receptor. The interest of plasma IGFBP-2 as a marker for adrenocortical carcinoma was evaluated. Our results show that high levels of IGFBP-2 are specifically detected in the plasma of patients with malignant adrenocortical tumors. However, the increase in IGFBP-2 levels occur at a late stage of tumor progression (metastatic stage). This indicates a poor sensitivity for plasma IGFBP-2, which may limit its interest as a tumor marker. We also studied the effects of FGF-2 on adrenocortical tumor cells. Our results indicate that FGF-2 is mitogenic for H295R cells, although it inhibits the expression of both IGF-11 and IGFBP-2 by these cells. The inhibition of IGFBP-2 expression occur at the transcriptional levels. Ln contrast, FGF-2 inhibits the secretion and the last steps of maturation of the IGF-11 precursor. Altogether, these results suggest that in malignant adrenocortical tumors, various factors may modulate the expression (FGF-2) or the effects (IGFBP-2) of IGF-11 on adrenocortical tumor cells.