Modulation de l'epissage proteique auto-catalytique d'inteines d'archaebacteries et de mycobacteries chez escherichia coli a la recherche de nouveaux outils biotechnologiques et pharmaceutiques

par Eric Adam

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Patrick Forterre.

Soutenue en 2000

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Mon travail de these a consiste a etudier l'epissage proteique, la modulation du mecanisme biochimique et la mise au point de systemes genetiques que l'on peut exploiter pour developper de nouveaux outils pour la biologie moleculaire et l'industrie pharmaceutique. Une liste de toutes les sequences d'inteines disponibles dans les trois regnes du vivant a ete reunie. La comparaison des sequences d'inteines permet d'etablir des definitions precises pour reconnaitre, nommer, et cataloguer les inteines. Par la suite, des mutations sensibles a la temperature et symetriques dans les deux sous-domaines de l'inteine de la sous-unite a de la gyrase de mycobacterium xenopi ont ete generees grace a un systeme de selection genetique. Une mutation sensible a la temperature a ete reconstituee artificiellement a partir des lois structurelles deduites de l'analyse de vingt-trois mutants uniques. Notre etude supporte l'hypothese que le domaine d'epissage des inteines est issu d'une duplication d'un domaine ancestral et que les endonucleases autonomes ont envahit des elements a epissage proteique preexistants. De plus, l'epissage proteique d'une inteine en trans a ete realisee par reconstitution de fragments d'inteines en interrompant un precurseur proteique a l'interieur de l'inteine psp pol-1 et en exprimant les deux fragments resultant dans deux hotes differents. Finalement, un systeme de selection genetique par inteine a ete mis au point en inserant les inteines alleles gyra de mycobacteries opportunistes dans le site actif de la sous-unite gyra d'e. Coli. Ou l'epissage des inteines gyra conferent un phenotype dominant letal. Ce systeme genetique gyrase a aussi ete teste avec succes dans un format de boite a 96 puits. Le systeme genetique gyrase est applicable a la decouverte d'inhibiteurs de l'epissage proteique d'inteines naturellement presentes dans des sous-unites gyra mycobacteriennes.


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