Une nouvelle strategie pour la synthese totale de diarylheptanoides macrocycliques

• Auteur / Autrice : GABRIELA ISLAS GONZALEZ
• Direction : Jieping Zhu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Les diarylheptanoides constituent une famille de produits naturels caracterisee par la presence de deux noyaux aromatiques lies par une chaine lineaire de sept atomes de carbone. Elle peut etre divisee en trois sous-groupes : produits lineaires, macrocycles du type biaryl et macrocycles du type m,p-cyclophane. Ces produits possedent un large spectre d'activite biologique. Les etudes precedentes ont montre les difficultes associees a la synthese totale des diarylheptanoides macrocycliques de type biaryl ether. Dans ce cadre, nous avons developpe une methode de macrocyclisation, basee sur la substitution nucleophile aromatique (s nar) intramoleculaire. L'application de cette methode de macrocyclisation a permis d'obtenir dans notre laboratoire, la synthese totale d'une serie de produits naturels biologiquement actifs comportant des chaines polypeptidiques. Mon sujet de these comprend l'application de cette methode de macrocyclisation a des substrats dont les deux sites reactionnels sont connectes par une chaine hydrocarbonee. Pour cela nous avons choisi la famille de diarylheptanoides comme molecules cibles. Le chapitre i de cette these resume les differentes strategies de synthese developpees pour la famille des diarylheptanoides. Le chapitre ii decrit la synthese totale des acerogenines a, b, c, l et l'aceroside iv. Ces syntheses ont ete realisees en utilisant la reaction de macrocyclisation comme etape cle avec un rendement superieure au 95%. Dans ce cadre, une etude sur la reaction de substitution nucleophile aromatique (s nar) a mis en evidence une preorganisation du precurseur de cyclisation en une conformation pliee. Le chapitre iii comprend la synthese de la demethoxygaruganine vi et de la garugambline-1. Pendant la synthese de ces derniers produits, nous avons observe l'effet du gem-dimethyle sur la reaction de macrocyclisation. Nous avons aussi etudie l'effet du solvant, de la base et de l'addition des sels sur la reaction de cycloetherification. Ces etudes ont montre l'importance de la formation des paires ioniques dans la reaction. Ainsi, la formation des paires ioniques pour lesquels les liaisons sont forts, ont empeche la reactivite du phenoxide. Enfin, dans le chapitre iv nos travaux sur la synthese asymetrique nous ont conduit a developper pour la premiere fois, la cycloetherification enantioselective en utilisant les bases chirales de type cinchona. Nous avons aussi essaye de realiser la synthese de p-cyclophanes optiquement actifs qui pourraient etre utilises dans la synthese asymetrique catalytique.