Etude de la reponse immune cellulaire dirigee contre les tumeurs vesicales et influence de leur conformation spaciale sur l'apoptose, l'expression genique et la reponse immune

• Auteur / Autrice : Virginie Dangles
• Direction : Dominique Bellet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le cancer de la vessie est une des localisations qui beneficient d'une immunotherapie non specifique. Cependant, il est necessaire de rechercher des therapies innovantes pour les malades ne repondant pas aux traitements actuels. Dans ce cadre, nous avons etudie si la sous-unite beta de l'hormone chorionique gonadotrope humaine (hcgbeta) est un antigene capable d'induire le rejet de tumeurs. L'hcgbeta est un bon candidat : surexpression dans environ 50% des cancers vesicaux, changement d'un acide amine de l'hcgbeta lors de la transformation maligne des tumeurs vesicales et reponse peripherique contre l'hcgbeta chez un tiers des patients avec un cancer vesical producteur d'hcgbeta. Deux peptides mimant les regions 40-48 et 75-84 ont conduit a la selection de deux lignees de lymphocytes t cytotoxiques (ctl). Ces ctl sont capables de lyser des cellules de carcinomes urotheliaux. Ces resultats suggerent que des peptides derives de l'hcgbeta endogene seraient appretes et presentes par les cellules tumorales et pourraient donc servir en immunotherapie specifique des cancers de vessie. Les essais d'immunotherapie anticancereuse ont montre une frequente inadequation entre les reponses cliniques et les resultats obtenus in vitro. Le caractere tridimensionnel (3d) des tumeurs solides in vivo n'est souvent pas considere dans les systemes d'etude in vitro. Nous avons alors etudie l'influence de la conformation spatiale des cellules tumorales urotheliales sur les reponses biologiques et immunologiques. Nous avons montre que l'epidermal growth factor a des effets diametralement opposes vis a vis de l'apoptose selon que les cibles sont sous forme de tapis cellulaire (2d) ou de spheroides (3d). Nous avons ensuite demontre que l'architecture tumorale avait une forte influence sur l'activation de ctl diriges contre les cellules tumorales urotheliales : les cellules en 3d activent beaucoup moins les ctl que les cellules en 2d. Enfin, nous avons montre un effet majeur de l'architecture tumorale sur l'expression de genes codant des molecules impliquees dans l'oncogenese. L'ensemble de ces resultats demontre que l'architecture tumorale est un facteur important susceptible de modifier fortement la stimulation et la reponse du systeme immunitaire, qui doit etre pris en compte in vitro dans l'etude des antigenes de tumeurs.