Clonage de la mutation strigosus (stri) de la souris

• Auteur / Autrice : Jean Jaubert
• Direction : Jean-Louis Guénet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

La mutation strigosus (stri) est une mutation autosomique recessive de la souris, identifiee en 1990 a l'institut pasteur dans la descendance d'un male mutageneise avec l'agent chimique ethylnitroso-uree. Les individus homozygotes presentent un phenotype mutant caracterise par un allongement corporel, une arachnodactylie et une cyphose. Deux autres mutations presentant un phenotype similaire ont ete identifiees de facon independante au jackson laboratory, respectivement en 1979 et 1996 et appelees longjohn (lgj) et longjohn-2j (lgj 2 j). Les trois mutations ont ete identifiees comme alleliques. L'identification du gene responsable du phenotype mutant a ete entreprise en 1995 par une approche de clonage positionnel. Nous avons etabli dans un premier temps une carte genetique haute resolution haute densite de la region d'interet et localise le locus mutant dans un intervalle inferieur a 1 cm. Nous avons egalement etabli une carte physique de cette region. Par ailleurs, nous avons realise des colorations squelettiques et decouvert que les individus mutants souffraient d'un retard a l'ossification endochondrale. Recemment il a ete etabli que certaines des lignees de souris transgeniques surexprimant le facteur bnp, appartenant a la famille des peptides natriuretiques, presentaient un phenotype de surcroissance du squelette similaire a celui de nos mutants. Etant donne que le gene npr3 codant pour le recepteur de type c aux peptides natriuretiques (npr-c), dont le role principal est l'elimination des peptides natriuretiques, etait localise dans notre region d'interet, il constituait un excellent candidat. Nous avons pour chaque allele identifie une mutation dans le cdna du gene npr3 et demontre qu'il s'agissait du gene responsable des mutations. L'aboutissement de ce projet de these a permis d'identifier un nouveau role des peptides natriuretiques principalement impliques dans le maintien de l'homeostasie et de la pression sanguine, un role dans le metabolisme osseux. Ces trois alleles constituent donc de precieux outils pour analyser plus en detail la fonction du recepteur npr-c et le mecanisme d'action des peptides natriuretiques sur le metabolisme osseux.