Thèse soutenue

Le processus erythroleucemique dans la souris transgenique pour spi-1 : exploration des mecanismes potentiellement impliques dans la tumorigenicite et l'independance a l'erythropoietine d'un proerythroblaste

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Auteur / Autrice : STEPHANE BARNACHE
Direction : Françoise Moreau-Gachelin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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Les souris transgeniques pour le facteur de transcription spi-1 developpent une erythroleucemie en deux etapes. La premiere etape (hs1) est caracterisee par la proliferation de proerythroblastes bloques dans leur differenciation. Des proerythroblastes tumorigenes, dont la proliferation ne depend plus de l'erythropoietine (epo), se developpent dans la seconde etape (hs2). Apres avoir determine que la mutation de la proteine p53 n'etait pas indispensable a l'immortalisation de ces cellules, nous avons recherche les genes potentiellement impliques dans la transformation maligne. Par l'analyse des arnm differentiellement exprimes entre les proerythroblastes hs1 et hs2, nous avons identifie un gene presentant une expression specifique dans la premiere etape. Ce gene code pour l'inositolpolyphosphate 4-phosphatase de type ii (4-pase ii), enzyme qui hydrolyse le phosphatidylinositol 3,4 biphosphate. Nous avons montre que cette proteine etait un nouveau gene de reponse a l'epo. Une etude fonctionnelle dans les cellules hs1 par l'etablissement d'un systeme d'expression inductible de ce gene n'a pas demontre un role de la 4-pase ii dans la survie des proerythroblastes hs1. Il semble toutefois qu'un phenotype membranaire ou cytoplasmique soit associe a sa surexpression dans ces cellules. Pour comprendre les mecanismes moleculaires qui menent a l'independance a l'epo des cellules hs2, nous avons explore les voies de la transduction du signal partant du recepteur a l'epo. Nous n'avons mis en evidence aucune activation constitutive de la proteine de survie akt pouvant expliquer une croissance des cellules hs2 sans epo. Par contre, nous avons montre que dans ces cellules, il y avait une association constitutive des adaptateurs moleculaires