Role des mediateurs lipidiques dans le developpement d'un foyer inflammatoire au cours de l'atherogenese

• Auteur / Autrice : DELPHINE HOURTON
• Direction : Ewa Ninio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'atherosclerose est une pathologie des vaisseaux multifactorielle, caracterisee par le developpement d'un foyer inflammatoire chronique. Les monocytes-macrophages secretent de nombreux mediateurs dont le platelet-activating factor (paf), un glycerophospholipide pro-inflammatoire. Or, de plus en plus de donnees argumentent le role pro-atherogene du paf dont les effets seraient medies par le recepteur specifique du paf (r-paf). Par ailleurs, l'infiltration des lipoproteines de basse densite (ldl) qui se trouvent modifiees, participent a l'atherogenese. Ainsi, nous avons determine l'effet des ldl oxydees sur l'expression du r-paf et de la phospholipase a 2 (pla 2) secretoire, qui lyse la chaine d'acide gras en position sn-2 des phosphatidylcholine, dans les macrophages humains ex-vivo. Nous avons d'abord caracterise l'expression du r-paf basale et induite par le lps. Nous avons ensuite evalue l'effet inhibiteur des ldl oxydees sur celles-ci. Nous avons demontre que les ldl oxydees activaient les ppar qui diminuaient l'expression basale du r-paf suggerant qu'ils participent a la regulation de l'expression basale du r-paf. Par ailleurs, nous avons demontre que nfb, induit par le lps, etait la cible des ldl fortement oxydees. Au contraire, les ldl faiblement oxydees induisent l'expression de la pla 2 secretoire dans les macrophages favorisant le developpement de la reaction inflammatoire pendant les phases precoces de l'atherogenese. Pour finir, nous avons demontre l'implication de l'extremite cytoplasmique du recepteur cd36 dans la liaison et l'internalisation des ldl oxydees. En conclusion, les ldl oxydees modulent la reponse inflammatoire orchestree en partie par des mediateurs lipidiques comme la paf. Les ldl oxydees, en formant des cellules spumeuses dans l'intima arterielle, reduisent la mobilite des macrophases et la sensibilite des cellules au paf favorisant le developpement d'un foyer inflammatoire chronique.