Role du systeme igf (insulin-like growth factor) dans la myogenese : etude des voies de signalisation controlant l'expression d'igfbp-5 (igf binding protein-5)

• Auteur / Autrice : SOPHIE ROUSSE
• Direction : Catherine Dubois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les cellules musculaires secretent des igf (insulin-like growth factors-i et -ii) et des proteines de liaison aux igf (igf binding proteins, igfbps). L'action benefique des igf sur la differenciation, initiee par l'activation du recepteur aux igf de type-i (rigf-i), est regulee par les igfbp. En effet, les igf se fixent preferentiellement sur les igfbp plutot que sur le rigf-i. Notre objectif est d'etudier la regulation de l'expression des igfbp par les igf et autres facteurs de croissances qui module la myogenese. Pour cette etude, nous avons choisi la lignee de myoblastes de souris c2 transfectee de facon stable avec un vecteur produisant un arnm igf-ii antisens. Nos resultats montrent que l'igfbp-5 est la seule igfbp strictement secretee par les cellules musculaires differenciees, et que son expression depend de l'activation du rigf-i. Pour la premiere fois nous avons pu montrer que l'induction d'igfbp-5 peut etre dissociee de la myogenese. L'emploi d'agents permettant d'inhiber les p13-kinase/p70s6-kinase et map-kinases/erk (extracellular signal-regulated kinase), les deux voies principales d'activation du rigf-i, indique qu'elles ne sont pas impliquees dans l'induction de l'expression d'igfbp-5. Par contre, nous montrons que l'activation des mapk/erk par les facteurs de croissances est suffisante pour inhiber l'induction de l'expression d'igfbp-5 par les cellules musculaires. Nous avons egalement etudie la voie des mapk du stress mapk/sapk (stress-activated protein kinases), en abordant les effets du tgf-beta (transforming growth factor) sur les cellules musculaires. Nous montrons que cette cytokine inhibe a la fois la differenciation des myoblastes et l'expression d'igfbp-5. L'expression stable d'une forme dominante negative d'une map kinase kinase : mkk4, (mkk4dn), la cible en amont des jnk (c-jun n-terminal kinase), annule totalement l'effet inhibiteur du tgf-beta sur l'expression d'igfbp-5, ce qui suggere que l'activation des jnk par le tgf-beta soit responsable de l'inhibition de l'expression d'igfbp-5. Nos resultats devraient contribuer a une meilleure comprehension du role du systeme igf dans la regulation de la myogenese.