Thèse soutenue

Recherche d'agents pharmacologiques capables de restaurer le transport apical de la proteine mutee cftr f508

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Auteur / Autrice : SLIM CHERIF
Direction : Claude Monneret
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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La mucoviscidose est une maladie genetique due a la mutation du gene cftr. La mutation la plus importante consiste en la deletion d'un residu phenylalanine en position 508 de la proteine d'ou l'appellation de f508 pour la proteine mutee. Au niveau du reticulum endoplasmique, la proteine mutee neosynthetisee est prise en charge par les proteines chaperons (hsp 70, calnexine). La calnexine, dont le site d'interaction est la terminaison oligosaccharidique de la proteine et plus particulierement l'enchainement glc (13) man, lui reste associee, empechant sa migration vers la membrane apicale. Il a ete montre que par abaissement de la temperature, a 25\c, la proteine mutee migre a la face apicale et qu'en depit de cette mutation, elle reste fonctionnelle. De ce fait, nous avons envisage de synthetiser des di-, tri-, tetrasaccharides ainsi qu'un mime du core oligosaccharidique des n-glycoproteines en vue de lever l'interaction stable cftr f508-calnexine. Nous avons prepare une serie de disaccharides glc (13) man presentant a l'extremite reductrice un residu thiophenyle, thioethyle, methyle, benzyle, ou 4-methoxybenzyle et de la le trisaccharide glc (13) man (12) man ome et le tetrasaccharide glc (13) man (12) man (12) manome. L'utilisation de la methode des trichoracetimidates pour preparer le synthon-cle glc (13) man a permis d'obtenir une excellente stereoselectivite (>95%). Un mime moleculaire contenant le determinant glc (13) man d'un cote, deux mannoses terminaux de l'autre, relies a un pivot central a ete synthetise et teste pour evaluer son pouvoir competitif vis-a-vis de l'interaction de la calnexine avec l'oligosaccharide glc 1man 9glcnac 2.