Approche synthetique d'un aminocycloheptane trihydroxyle. Application de l'etape cle : reaction de cycloaddition dipolaire-1,3 sur support solide, nouvelle synthese de systemes tropaniques supportes sur resine

• Auteur / Autrice : SANDRINE CAIX-HAUMESSER
• Direction : Jean-Yves Lallemand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Notre projet de recherche s'integre dans un projet plus vaste fonde sur la chimie combinatoire, dont le but est de trouver de nouvelles molecules biologiquement actives pour le domaine pharmaceutique. Notre objectif a terme est la synthese d'une librairie de composes presentant une structure aminocycloheptane polyfonctionnalisee. La strategie de synthese envisagee repose sur l'ouverture apres fonctionnalisation d'un systeme tropanique. L'interet d'un systeme bicyclique rigide reside dans la possibilite d'introduire stereoselectivement les differents groupes fonctionnels. Le tropane de depart est obtenu par reaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre la 3-hydroxypyridine et la phenylvinylsulfone (reaction de a. R. Katritzky). Dans un premier temps, la validite de cette strategie de synthese generale des aminocycloheptanes polyfonctionnalises est etudiee par la synthese en solution d'un aminocycloheptane trihydroxyle. A partir de l'enone resultant de la reaction de cycloaddition dipolaire-1,3, les trois fonctions hydroxyles sont introduites par reduction dans les conditions de luche puis osmylation catalytique de l'alcool allylique. Diverses strategies d'ouverture du pont azote sont explorees. Le cycloheptane desire est finalement obtenu par une reaction d'elimination grace a l'utilisation du bromure de methylmagnesium. Le but a terme etant de faire de la synthese combinatoire sur support solide, la reaction de cycloaddition dipolaire-1,3, etape cle, est testee en phase solide. La resine de wang conduit a une betaine supportee, ce qui permet l'introduction d'une grande diversite fonctionnelle par la simple variation de la nature du dipolarophile. L'enone est ensuite clivee, dans des conditions relativement douces, par divers chlorures d'acyle, ce qui introduit une deuxieme diversite tres interessante. Notre voie de synthese constitue une nouvelle approche de la synthese de systemes tropaniques hautement fonctionnalises supportes sur resine.