Thèse soutenue

Caractérisation d'un nouvel agoniste de la chaîne β du récepteur de l'IL-2

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Auteur / Autrice : Ralph Eckenberg
Direction : Jacques Thèze
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Paris 5

Résumé

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Au cours de l'étude des interactions entre l'IL-2 et son récepteur, nous avons démontré que l'hélice a A et la région NH2 terminale de l'IL-2 (résidus 1 à 30) contrôlent l'interaction IL-2/RIL-2ß. Afin d'analyser plus précisément cette région de l'IL-2, nous avons étudié le peptide pl-30 (contenant les 30 premiers résidus de l'IL-2) et lui avons découvert des activités biologiques. Le peptide pl-30 se replie en hélice a et adopte une structure globulaire tétramétrique. Il induit la prolifération de lignées T et agit en synergie avec les cytokines IL-2, IL-4, IL-9 et IL-15. Son activité biologique est dépendante de l'expression de la sous-unité ß du récepteur de l'IL-2 qui fait sans doute partie du récepteur reconnu par le peptide pl-30 car une interaction entre ces deux espèces moléculaires est observée au cours d'expériences d'ultracentrifugations. De plus, le blocage du RIL-2ß par des anticorps neutralisants inhibe l'activité de pl-30. D'un point de vue moléculaire, les effets de pl-30 se caractérisent au niveau intracytoplasmique par l'activation de la kinase p56lck , la phosphorylation de Shc et l'induction de bcl-2. De plus, pl-30 potentialise l'expression des protooncogènes c-myc, c-jun et c-fos induite par l'IL-2. Enfin l'activité de pl-30 a été évaluée sur les PBMC chez qui il induit seul ou en synergie avec l'IL-2, la formation de LAK ainsi que la production d'IFN?. Les sous-population NK et CD8 sont spécifiquement stimulées comme en témoigne l'augmentation de l'expression du marqueur d'activation CD 69 après stimulation par pl-30. Ce travail s'inscrit dans le cadre général de la caractérisation des mimétiques de cytokines. Dans le domaine de l'IL-2, le peptide pl-30 est le premier agoniste du RIL-2ß. L'observation d'une activation préférentielle des cellules NK par pl-30 donne une importance particulière à l'étude de ce peptide et lui attribue un potentiel thérapeutique intéressant qu'il est maintenant primordial d'évaluer dans le cadre de l'immunothérapie.