Régulation de l'expression des cytochromes P450 par certains pesticides et antibiotiques : approches toxicologiques cellulaire et moléculaire

Regulation of CYP expression by some pesticides and antibiotics : cellular and molecular approaches

• Auteur / Autrice : Nathalie Garaud-Ledirac
• Direction : Roger Rahmani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Nice
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de pharmaco-toxicologie cellulaire et moléculaire (Antibes, Alpes-Maritimes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diflubenzuron

Carbaryl

Cytochrome P450

Macrolides

Insecticides

Résumé

Les cytochromes P450 sont des enzymes impliquées dans le métabolisme de composés endogènes et des xénobiotiques. Certaines de ces enzymes, en particulier celles appartenant aux sous-familles 1A et 3A, sont inductibles et les mécanismes de régulation de leur expression comptent parmi les mieux connus. Dans le cas du CYP1A1, l'induction transcriptionnelle par les hydrocarbures aromatiques polycycliques implique l'activation du récepteur Ah. Nous avons pu démontrer que l'expression de cette isoforme était également régulée par certains insecticides, en particulier par le carbaryl et le diflubenzuron. Le carbaryl provoque une induction transcriptionnelle, conduite par le récepteur Ah, mais nous n'avons pas pu mettre en évidence de liaison directe carbaryl-AhR. Le diflubenzuron a un effet inducteur sur hépatocytes humains et de rat, mais inhibe l'expression du CYP1A1 sur lignées HepG2 et HaCaT. C'est un ligand du récepteur Ah quel que soit le modèle cellulaire étudié (. . . ). Une autre partie de cette étude a été menée sur les effets des macrolides sur l'expression des CYPs. Les travaux réalisés sur cultures primaires d'hépatocytes humains et de rat auront permis de confirmer l'absence de formation de complexe nitrosoalkane entre les CYP3A et certains macrolides en culture cellulaire (. . . ). Par ailleurs le TAO (. . . ) s'est révélé être un inducteur transcriptionnel du CYP3A4 aussi puissant que la rifampicine sur hépatocytes humains. Les mécanismes de cette induction restent cependant encore à élucider.