Synthèses, ex-pool chiral, d'imidazolo-sucres, inhibiteurs potentiels de glycosidases

• Auteur / Autrice : Hervé Siendt
• Direction : Jacques Streith
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Mulhouse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie combinatoire

Glycosidases

Antienzymes

Résumé

Les glycosidases, en catalysant la rupture glycosidique, interviennent dans de nombreux phénomènes biologiques. Inhiber sélectivement une de ces enzymes présente en théorie de nombreuses applications médicinales (diabète, cancer, maladies virales…). Les imidazolo-sucres synthétisés au laboratoire possèdent la géométrie demi-chaise de l'état de transition, et certains présentent de ce fait les propriétés inhibitrices attendues. La synthèse de quatre [2,4]-imidazolopipéridinoses permet de conclure la synthèse d'une série de 8 isomères : le composé (D)-xylo est obtenu selon une méthode de condensation usuelle au laboratoire, au départ d'un dérivé du (D)-glucose, dérivant du (D)-glucose selon une méthodologie originale ; les (L)-arabino-, (L)-ribo-, et (L)-lyxo-imidazolopipéridinoses sont synthétisés par addition d'un imidazole métallé sur des synthons en série (L)-thréo et (L)-érythro, obtenus par coupure oxydante d'un dérivé de la vitamine C. Les intermédiaires linéaires des synthèses précédentes permettent d'accéder - par le jeu de protections sélectives - aux imidazolopyrrolidinoses correspondants. On prépare de la sorte les isomères (D)-xylo-, (D)-lyxo- et (D)-ribo-imidazolopyrrolidinoses, ainsi que le composé (L)-lyxo-, ce dernier obtenu au départ de l'acide (D)-isoascorbique. La comparaison des spectres de RMN, et l'étude des spectres de dichroïsme circulaire des paires d'énantiomères, permettent de confirmer la configuration absolue des imidazolosucres synthétisés. De plus, certains équilibres conformationnels sont évalués et quelques relations entre propriétés physiques et structures formulées. Les imidazolosucres sont testés sur 7 glycosidases commerciales. Les inhibitions obtenues, compilées avec celles provenant d'isomères anciennement synthétisés, permettent de dresser un tableau assez complet de l'activité inhibitrice in vitro des imidazolo-pipéridinoses et -pyrrolidinoses : on observe pour l'essentiel des inhibitions sélectives mais modestes d'α-glycosidases.