Voies de signalisation induites par l'HGF/SF impliquant les MAPKs ERK et JNK dans les cellules épithéliales MDCK

• Auteur / Autrice : Réjane Paumelle-Lestrelin
• Direction : Véronique Fafeur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines kinases

Facteurs de transcription

Protooncogènes

Cellules épithéliales

Résumé

L'hgf/sf est un facteur de croissance d'origine mesenchymateuse, dont le recepteur tyrosine kinase met est present majoritairement sur les cellules d'origine epitheliale. L'implication essentielle du couple hgf/sf-met dans les interactions epithelium/ mesenchyme a ete demontree au cours du developpement normal et pathologique. En accord avec sa caracterisation et son profil d'expression, l'hgf/sf induit la proliferation et la survie, mais aussi des reponses plus specifiques de dispersion et de morphogenese dans les cellules epitheliales. Cependant, les mecanismes conduisant a ces reponses biologiques sont mal connus. Le laboratoire a montre que l'hgf/sf induit l'expression du facteur de transcription ets1 lorsque les cellules epitheliales mdck se dissocient. Ces travaux ont ete suivis de la demonstration que l'hgf/sf, via ras et ets1, induit l'activation de promoteurs de proteases, impliquant des elements de reponse ebs/ap1. Ainsi, cette voie de signalisation conduit a l'expression de proteases facilitant l'action d'essaimage de l'hgf/sf (fafeur et al, 1997). Nous avons tire parti de cette voie de signalisation de l'hgf/sf conduisant a une reponse transcriptionnelle ras-dependante, pour comparer le role fonctionnel des residus tyrosine de met. Les resultats montrent que les residus tyrosine du site de recrutement multisubstrat du recepteur met sont facultatifs pour induire cette reponse transcriptionnelle et la dispersion, alors qu'ils sont indispensables pour le recrutement de gab1, grb2, shc et pi3k, et pour induire la morphogenese. Ces resultats montrent que la signalisation du recepteur met ne passe pas uniquement par le site de recrutement multisubstrat, et contredisent le mode de fonctionnement generalement admis du recepteur met (tulasne et al, 1999).

Puis nous avons etudie les cascades de map kinases mises en jeu par l'hgf/sf pour conduire a l'activation de cette reponse transcriptionnelle. Nous avons montre que l'hgf/sf : 1 - induit la kinase erk de maniere rapide et soutenue. Cette kinase est activee par la voie ras-raf-mek et permet la phosphorylation et l'activation de ets1. Cette voie mene a la dispersion et a la morphogenese (paumelle et al, manuscrit en preparation). 2 - induit la kinase jnk de maniere rapide et transitoire, puis la reprime en quelques heures de maniere soutenue. L'activation transitoire de jnk est sans doute impliquee dans l'etalement, qui precede la dispersion des cellules. La repression soutenue de jnk, via l'activation de la voie ras et de la phosphatase mkp2, permet a l'hgf/sf de lever un effet represseur de la voie cdc42-jnk-jun sur la transcription, et permet de rendre compte d'une plus grande efficacite de dispersion de l'hgf/sf a basse densite cellulaire (paumelle et al, 2000). L'ensemble de nos resultats montrent que l'hgf/sf agit par les voies de signalisation ras-erk et cdc42-jnk qui peuvent cooperer ou s'opposer pour induire des reponses de dispersion, de morphogenese et de survie. Nos resultats amenent a prendre en compte, non seulement un aspect qualitatif de la signalisation, mais aussi un aspect quantitatif, puisque l'intensite et la duree de la mise en jeu des map kinases erk et jnk a ete associee a des reponses biologiques distinctes.