Conception et synthèse de ligands mélatoninergiques sélectifs du sous-type MT 1

• Auteur / Autrice : Carole Descamps-Francois
• Direction : Daniel Lesieur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dimères

Ligands (biochimie)

Hormones -- Récepteurs

Mélatonine

Résumé

La melatonine ou n-acetyl-5-methoxytryptamine est une neurohormone synthetisee la nuit, principalement par la glande pineale (epiphyse). Ses perspectives therapeutiques majeures sont celles liees a la resynchronisation du cycle veille-sommeil dans le cas de decalage horaire, de travail poste et de desordres affectifs saisonniers ainsi que l'anxiete, le cancer et l'immunodeficience. Toutefois l'interet therapeutique de la melatonine se trouve limite par un certain nombre d'inconvenients, tels qu'un temps de demi-vie court et une action ubiquitaire, due notamment a sa lipophilie et a la diversite de ses recepteurs. En effet, chez l'homme, deux sous-types receptoriels mt 1 et mt 2 ont ete clones et sequences. L'objectif de ce travail reside dans la conception et la synthese d'analogues structuraux melatoninergiques metaboliquement plus stables et plus selectifs du sous-type receptoriel mt 1 afin de caracteriser son role fonctionnel et d'envisager des indications therapeutiques nouvelles.

En appliquant le principe de bioisosterie a l'heterocycle indolique de la melatonine, et en utilisant les relations structure - affinite-activite, nous avons concu et synthetise differents ligands melatoninergiques : - dans un premier temps, nous avons introduit diverses chaines alkyles lineaires fonctionnalisees en position 7 de l'analogue naphtalenique. - dans un deuxieme temps, nous avons synthetise des derives homodimeriques espaces par une chaine carbonee de longueur variable. Sur le compose le plus interessant, nous avons ensuite realise des pharmacomodulations au niveau de la fonction acetamide. - enfin, nous avons prepare des heterodimeres et des derives apparentes. Tous ces derives ont fait, ou font encore l'objet d'etudes pharmacologiques, effectuees par la societe adir, filiale des laboratoires servier. Les resultats pharmacologiques presentes sont discutes sous l'angle des relations structure-affinite