Étude du rôle de l'ochratoxine A, une mycotoxine alimentaire, dans l'induction des cancers des voies urinaires chez l'homme : mécanismes moléculaires impliqués

• Auteur / Autrice : Brigitte Azémar
• Direction : Annie Pfohl-Leszkowicz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences agronomiques
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Toulouse, INPT

Mots clés

Mots clés contrôlés

Induction enzymatique

Toxicologie génétique

Ochratoxines

Mycotoxines

Peroxydases

Cytochromes

Résumé

L'ochratoxine a (ota) est une mycotoxine produite par des moisissures contaminant l'alimentation humaine et animale. Elle est nephrotoxique, genotoxique et cancerogene. Afin de comprendre les mecanismes moleculaires d'action de l'ota et connaitre son role dans l'induction de cancer, nous avons analyse l'expression d'enzymes de metabolisation par western-blot, les adduits a l'adn par la technique du post-marquage au p 3 2 et les metabolites de l'ota par hplc. L'incubation d'adn avec des microsomes de rein de souris ou de porc et de l'ota en presence de nadph ou d'acide arachidonique (aa) a permis de montrer que l'ota est metabolisee en derives genotoxiques par le cytochrome p450 2c et la lipoxygenase. Par contre, les cyclooxygenases semblent etre detoxifiantes. De plus, la metabolisation, chez le porc, s'effectue de maniere differente suivant le tissu renal (cortex ou medulla) et le sexe de l'animal. Nous avons aussi montre que l'ota et ses metabolites se fixent sur l'adenine et surtout sur la guanine. Trois types d'adduits sont formes : des adduits exocycliques, des pontages et des adduits classiques. Ceci explique les resultats obtenus in vivo, chez le rat, qui montrent que le mesna diminue les caryomegalies (dues aux especes reactives de l'oxygene) mais pas les tumeurs. Certains metabolites de l'ota formes semblent etre correles a la genotoxicite. Dans des cellules epitheliales bronchiques humaines, nous avons montre que l'ota, en plus d'etre genotoxique, a un effet promoteur dans le processus de cancerogenese. En effet, elle module l'expression d'enzymes de la cascade de l'aa et induit l'expression d'un oncogene, c-jun. Dans une deuxieme partie, les adduits a l'adn ont ete recherches dans des tissus de rein ou de vessie preleves chez 29 patients atteints de tumeur, habitant la region toulousaine. L'ota a ete dosee dans leur sang et leur organe. Il apparait qu'environ un tiers des patients etudies pourraient avoir developpe un cancer du rein en partie a cause de l'ota.