Recherche Avancée

Thèse soutenue

Synthèse et études d'hétérodimères spécifiques des sites abasiques de l'ADN : potentialisation d'agents alkylants anticancereux

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Auteur / Autrice : Karine Alarcon
Direction : Martine Demeunynck
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie moléculaire
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble, Isère, France ; 1971-2015)

Résumé

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Ce travail s'inscrit dans un programme de reconnaissance specifique par des composes de synthese d'une des lesions majeures de l'adn : le site abasique. Ce manuscrit traite essentiellement de la synthese modulaire permettant d'acceder a une large serie de composes susceptibles de potentialiser l'action d'agents anticancereux alkylants (ex : le bcnu). Ces molecules comportent un intercalant (acridine ou naphtalimide) qui sert de vecteur vis-a-vis de l'adn, une base nucleique (la 2,6-diaminopurine) qui reconnait le site abasique et une chaine de jonction fixee en differents points sur la base et comportant une fonction guanidine n,n'-disubstituee. Cette fonction, protonee a ph physiologique, est construite en faisant reagir une amine sur une fonction thiouree protegee. La premiere partie de ce travail est consacree a la synthese de composes thiourees, issus de la reaction d'une diamine monoprotegee sur un isothiocyanate protege. Ces molecules ont necessite la recherche de groupes protecteurs adaptes a la suite de la synthese. Dans une deuxieme partie, nous traitons de la fonctionnalisation de la 2,6-diaminopurine (dap) par une chaine aminee en positions 9, 6 et 2. Plus particulierement, nous avons mis au point une nouvelle strategie de fonctionnalisation de la position 6. Cette methode a ete appliquee a l'obtention de derives guanines selectivement substitues en position 9. L'extension de ces strategies a conduit a l'obtention d'un nouveau compose, tete de serie d'une nouvelle famille. Le couplage entre la thiouree protegee et le synthon purine-chaine est presente dans la troisieme partie. Nous obtenons d'une part les composes en serie naphtalimide et d'autre part, apres deprotection et couplage avec la phenoxyacridine, les derives en serie acridine. Dans la quatrieme partie consacree a l'etude de ces composes, nous avons montre par spectrophotometrie uv (mesure de tm) que ces molecules reconnaissaient specifiquement le site abasique, et plus particulierement deux d'entre elles. Les etudes in vitro ont indique que certaines de ces molecules pouvaient potentialiser l'action du bcnu.