Approche de synthèse du taxol : fermeture du cycle B par métathèse

• Auteur / Autrice : Damien Bourgeois
• Direction : Ange Pancrazi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Palaiseau, Ecole polytechnique
• Jury : Président / Présidente : Pierre Vogel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joëlle Prunet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean Suffert, Michel Vaultier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Paclitaxel

Chimie organique

Résumé

Ce travail s'inscrit dans un projet du laboratoire dont l'objectif est la synthèse du taxol, un agent antitumoral naturel. Cette molécule présente un intérêt notable en raison de son squelette particulier et de la présence de nombreuses fonctions oxygénées. Une approche convergente reposant sur la fermeture du cycle b central a 8 chainons a été étudiée. A cet effet, un précurseur du cycle c a été synthétise, et son couplage par réaction de shapiro avec un aldéhyde précurseur du cycle a été étudié. La fermeture des divers séco-taxanes ainsi obtenus par réaction de métathèse a été inefficace. En revanche, l'étude de dérivés modèles lors d'une approche qualifiée de semi-convergente a conduit a plusieurs résultats : dans un premier temps, la diastereoselectivite de l'addition de nucléophiles sur des alphatrimethylsilyloxy aldéhydes encombres a été étudiée. Ensuite, la fermeture par métathèse de cyclooctènes, composes modèles du bicycle bc du taxol, dérivés dont la cyclisation difficile nécessite un temps de réaction prolonge a haute température, nous a permis de mettre en évidence certains détails mécanistiques de cette réaction. En effet, un dérivé trans a été obtenu de façon totalement inattendue, et l'isomérisation des oléfines partenaires s'est avérée être une sous-réaction particulièrement importante dans certains cas, notamment avec les catalyseurs comprenant des carbènes stables de type arduengo comme ligand. Les excellents rendements obtenus lors de la synthèse de ces modèles nous ont permis en conclusion de proposer une nouvelle approche semi-convergente du taxol qui devrait permettre un accès efficace a un précurseur tricyclique hautement fonctionnalise.