Recherche Avancée

Thèse soutenue

Etudes des mécanismes moléculaires régulant l'effet antimitogène du ''Nerve Growth Factor'' sur les cellules PC12

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Auteur / Autrice : Didier Carlisi
Direction : Brian B. Rudkin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Science de la vie
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure (sciences)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Cycle cellulaire

Résumé

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La lignée cellulaire PC12, dérivée d'un phéochromocytome de rat, est très utilisée pour l'étude des mécanismes régulant la prolifération et la différenciation. Lorsque ces cellules sont cultivées en présence de NGF, facteur neurotrophique, elles arrêtent de proliférer et s'engagent dans une voie de différenciation neuronale. L'arrêt de prolifération est corrélé à une baisse de l'activité kinase des complexes cdk/cycline responsables de la transition G1/S. Nous avons déterminé l'implication de CAK, la kinase activatrice des cdk, dans l'arrêt du cycle cellulaire induit par le NGF, en étudiant en particulier son activité kinase au cours de la différenciation neuronale. Une augmentation modérée de cette activité suggère que CAK ne soit pas directement responsable de la baisse d'activité des cdk. Il pourraît cependant participer au mécanisme général de différenciation en modulant la transcription via son interaction avec le facteur TFIIH. Par ailleurs, la baisse d'activité des cdk semble être due à l'induction de l'inhibiteur de cdk p21Waf1/Cip1. L'élément de réponse au NGF au sein du promoteur de p21 a été déterminé et semble être spécifique des facteurs de transcription de la famille Sp. De plus, le facteur Sp1 interagit fonctionnellement avec le co-activateur transcriptionnel p300, suggérant une coopération de ces deux protéines dans l'activation transcriptionnelle de p21 au cours de la différenciation neuronale des cellules PC12. L'importance de p300 et de son homologue CBP dans la prolifération et la différenciation cellulaire, nous a conduit à prendre en considération leurs régulations via les voies de transduction du signal. La poursuite de ces études permettront de mieux comprendre les rôles des co-activateurs p300/CBP dans l'intégration des signaux cellulaires de prolifération et de différenciation.