Role du glial cell line-derived neurotrophic factor et du transforming growth factor-1 dans la mort neuronale d'origine ischemique : etudes des mecanismes cellulaires et moleculaires

• Auteur / Autrice : Olivier Nicole
• Direction : Alain Buisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Caen

Résumé

Alors que l'implication du glutamate dans l'initiation et la progression des processus ischemiques est bien admise, l'idee d'un role actif des cytokines emerge depuis quelques annees. Dans cette etude, nous avons determine le role de 2 membres de la famille des tgf-s (gdnf et tgf-1) dans les processus ischemiques. Nous avons demontre, sur des cultures primaires de neurones corticaux de souris, que le gdnf et le tgf-1 exercent un effect neuroprotecteur de la necrose excitotoxique induite par l'activation des recepteurs glutamatergiques de type nmda, alors qu'ils sont sans effet sur l'apoptose. Nous avons montre que l'activation de la voie map kinases dans les neurones medie l'effet neuroprotecteur du gdnf via une reduction de la reponse calcique induite par le nmda. Grace a l'utilisation d'un recepteur chimerique soluble du tgf-, capable de bloquer son activite biologique, nous avons montre que la synthese endogene de tgf-s represente une reponse adaptative du cerveau, destinee a limiter l'extension des processus excitotoxiques deleteres lors de l'ischemie cerebrale. De plus, nous avons demontre in vitro que l'inhibition de l'activite catalytique du t-pa, par pai-1 synthetise par les astrocytes, est responsable de l'effet neuroprotecteur du tgf-1. De surcroit, nous avons mis en evidence que lors d'une depolarisation, les neurones corticaux liberent du t-pa qui clive la sous unite nr1 du recepteur nmda. Nous observons, en augmentant ce clivage par un apport exogene de t-pa, que ce traitement augmente la reponse calcique induite par le nmda par consequent potentialise in vitro et in vivo, le processus de necrose excitotoxique. Nos travaux suggerent que le gdnf et le tgf-1 representent des cibles therapeutiques potentielles pour le traitement des accidents vasculaires cerebraux (avc). De plus, cette etude pose le probleme des risques d'utilisation du rt-pa, comme agent thrombolytique pour le traitement des avc, seul traitement actuellement autorise aux usa.