Thèse soutenue

Role de l'interleukine-6 et du transforming growth factor-1 dans l'ischemie cerebrale : approche cellulaire et moleculaire

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Auteur / Autrice : CARINE ALI
Direction : André Nouvelot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Outre l'implication du glutamate dans l'initiation et la progression des processus ischemiques, l'idee d'un role actif de certaines cytokines emerge depuis quelques annees. Neanmoins, cette hypothese ne repose souvent que sur l'observation d'une modulation d'expression de ces cytokines et sur l'influence de leur apport exogene sur l'etendue des dommages cerebraux ischemiques chez l'animal. Par ailleurs, leurs mecanismes d'action restent mal caracterises. Dans cette etude, nous avons tente de determiner le role de deux cytokines inflammatoires (l'interleukine-6 et le transforming growth factor-) dans l'ischemie cerebrale. Nous avons d'abord montre l'induction d'il-6 et de tgf- dans le cerveau de rongeurs soumis a une ischemie focale. Puis, nous avons demontre, dans des cultures primaires de cellules corticales, que ces cytokines exercent un pouvoir neuroprotecteur selectif de l'excitotoxicite dependante des recepteurs glutamatergiques n-methyl-d-aspartate (nmda), mais sont sans effet contre l'apoptose et la necrose independante des recepteurs nmda. Nous avons mis en evidence que l'expression neuronale d'il-6 est controlee par la concentration calcique intracellulaire, suggerant que les cellules gliales ne sont pas la seule source locale d'il-6 lors de l'ischemie cerebrale. Par ailleurs, en utilisant un recepteur soluble capable de bloquer l'activite du tgf-, nous avons demontre que la synthese endogene de tgf- constitue une reponse adaptative du cerveau, destinee a limiter l'extension des processus excitotoxiques ou ischemiques. Ayant egalement montre l'expression de tgf- dans les regions cerebrales dont le metabolisme oxydatif est compromis, apres une ischemie focale chez le babouin, nos resultats presagent que le tgf- endogene serait aussi implique dans la pathogenese ischemique chez l'homme. L'ensemble de nos travaux suggere que l'il-6 et le tgf- representent des cibles therapeutiques potentielles pour le traitement des accidents ischemiques cerebraux.