Implication du systeme noradrenergique dans la tolerance et la dependance a la morphine : approches fonctionnelles et biochimiques

• Auteur / Autrice : Olivier Dossin
• Direction : Jean-Marie Zajac
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

L'administration chronique de morphine provoque une adaptation de plusieurs systemes de neurotransmetteurs permettant de rendre compte de la tolerance a l'effet analgesique de la morphine et de l'etat de dependance. De nombreux arguments suggerent l'implication du systeme noradrenergique dans la pharmacodependance a la morphine. L'objectif de notre travail est de preciser la nature des interactions entre les systemes opioides et noradrenergiques dans la pharmacodependance aux opioides, chez la souris. Par une premiere approche de pharmacologie integree, il a ete etabli que les co-traitements par la morphine et la clonidine (agoniste 2 adrenergique) ou la yohimbine (antagoniste 2 adrenergique) limitent la tolerance a la morphine. L'alkylation des recepteurs 2 adrenergiques ne modifie pas le developpement de la tolerance a la morphine. La reduction du nombre des sites 2 adrenergiques entraine une diminution des manifestations du sevrage. La destruction des projections du locus coeruleus par le dsp-4 ne modifie pas le developpement de la tolerance a la morphine mais reduit les manifestations du syndrome de sevrage. La seconde approche repose sur l'etude de l'effet du traitement chronique par la morphine sur la densite des sites 2 adrenergiques dans l'encephale. La densite des sites 2 adrenergiques augmente dans le telencephale, le rhombencephale et le diencephale chez les souris sevrees depuis 72 heures mais pas chez les animaux tolerants a la morphine. Afin de preciser ces observations, un ligand 2 adrenergique iode, la 1 2 5i rauwolscine-ohpc, a ete synthetise et caracterise par autoradiographie quantitative dans le cerveau. Ce ligand presente une selectivite de type 2 c adrenergique avec un fort marquage dans les ganglions de la base et le systeme olfactif. Chez les animaux tolerants, une diminution globale de la densite des sites 2 c adrenergiques a ete observee. Apres 72 heures de sevrage, il n'y a pas de variations de la densite des sites 2 c adrenergiques. Ces resultats suggerent que les variations de la densite des sites 2 adrenergiques lors du sevrage concernent les recepteurs 2 a adrenergiques. En conclusion, ces resultats montrent la forte implication du systeme 2 adrenergique dans la dependance a la morphine et suggerent que son implication dans la tolerance est moins importante.