Regulation de l'expression du facteur de croissance fibroblastique 2 humain et transformation cellulaire

• Auteur / Autrice : BRUNO GALY
• Direction : Hervé Prats
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Cinq isoformes proteiques du facteur de croissance fibroblastique basique, ou fgf2, sont synthetisees par un mecanisme d'initiation de la traduction a cinq codons alternatifs, un codon aug et quatre cug, presents sur le meme messager. Ces isoformes proteiques ont des modes d'action et des effets distincts. Le role biologique du fgf2 au sein d'une cellule est donc defini par l'expression relative de ces isoformes. Parmi les elements de controle de la traduction du fgf2, un segment d'entree interne du ribosome ou ires a ete identifie dans la region 5 du messager. Notre objectif est d'etudier les effets du processus de transformation cellulaire sur la traduction du messager fgf2 et les mecanismes moleculaires mis en jeu. Nous montrons que dans des cellules humaines normales, qui expriment majoritairement l'isoforme du fgf2 initie au codon aug a l'etat quiescent, la synthese des isoformes initiees aux cug peut etre activee par le stress et la proliferation cellulaire et qu'elle devient constitutive au cours du processus de transformation cellulaire. Selon le stimulus, l'utilisation des codons cug implique des mecanismes d'initiation de la traduction differents dans lesquels des trans-regulateurs proteiques potentiels qui interagissent avec la region 5 du messager fgf2 pourraient intervenir. Par ailleurs, nous montrons que la region 5 du messager fgf2 medie un effet de repression traductionnelle par un anti-oncogene, la p53. Une serie d'etudes in vitro nous amene a proposer un modele d'action directe, independant de la fonction de modulateur transcriptionnel de la p53, selon lequel la proteine induit un remodelage de la region 5 du messager fgf2 qui aboutit a une destructuration de l'ires et a la formation d'une nouvelle structure incompatible avec la traduction. Une serie de mutants de la p53 frequents dans les cancers humains perdent la capacite a reprimer la traduction du fgf2. En conclusion, nos travaux revelent une grande complexite des mecanismes controlant la traduction du fgf2, ouvrant la possibilite d'une regulation fine de l'expression de ce facteur. La deregulation de la synthese du fgf2 par la transformation cellulaire et l'effet inhibiteur d'un suppresseur de tumeur souligne le role important que pourrait jouer ce facteur mitogene, anti-apoptotique et angiogenique dans l'apparition du cancer.