Mecanismes moleculaires impliques dans la regulation de l'expression du gene de la stromelysine-3 in vitro et in vivo

• Auteur / Autrice : MARIE-GABRIELLE LUDWIG
• Direction : PATRICK ANGLARD
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

La stromelysine-3 appartient a la famille des metalloproteases matricielles qui jouent un role majeur dans les situations physiologiques ou pathologiques associees a un remodelage tissulaire. Sa participation a la progression carcinomateuse repose sur des arguments cliniques, sa forte expression dans les carcinomes etant consideree comme un indicateur d'une evolution clinique defavorable. En accord avec ces donnees, des modeles de tumorigenese experimentale ont montre que la st3 favorise l'implantation tumorale. Il apparait donc important de mieux connaitre les mecanismes moleculaires responsables de son expression afin de pouvoir la controler, voire d'exploiter certaines de ses sequences regulatrices de facon a diriger specifiquement l'expression de molecules d'interet therapeutique dans le stroma des tumeurs. Nous nous sommes interesses a la regulation de l'expression du gene de la st3 humaine en utilisant un modele de cellules en culture permettant d'induire une forte expression de la st3 comparable a celle observee dans les carcinomes. Nous avons demontre que l'induction de la st3 par le tpa resultait d'un mecanisme transcriptionnel et que cette induction etait dependante d'un site de liaison c/ebp et non d'un site de liaison ap-1. Par ailleurs, alors que l'expression d'une majorite de mmps est inhibee par l'acide retinoique, nous avons montre que la st3 etait au contraire induite par des concentrations physiologiques d'acide retinoique. Nous avons defini les mecanismes de cette induction. L'utilisation de retinoides de synthese nous a permis d'identifier certains ligands potentiellement interessants sur un plan therapeutique dans la mesure ou ils conservent la capacite de l'acide retinoique a reprimer l'expression d'autres mmps tout en evitant l'induction de la st3 voire celle d'autres proteases induites lors de la progression carcinomateuse. En revanche, l'etablissement de souris transgeniques dans lesquelles un gene marqueur a ete place sous le controle d'une region de 5 kb de promoteur du gene humain ne permet pas de reproduire le profil d'expression du gene de la st3 au cours du developpement embryonnaire de la souris ni son expression dans le stroma tumoral. Enfin, la caracterisation du promoteur du gene de la st3 de souris nous a permis d'identifier des elements de reponse a l'acide retinoique et a l'hormone thyroidienne ainsi que des sites de liaison pour les facteurs c/ebp conserves au cours de l'evolution et qui sont fonctionnels.