L'ataxie de friedreich : identification du gene et de ses mutations, creation d'un modele animal

• Auteur / Autrice : Mireille Cossée
• Direction : Michel Koenig
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

L'ataxie de friedreich (frda) est une maladie neurodegenerative autosomique recessive. Au debut de ma these, j'ai participe a l'identification du gene frda et de ses mutations. La majorite des mutations (98%) sont de grandes expansions d'un trinucleotide gaa situe dans l'intron 1 du gene. Nous avons mis en evidence une correlation inverse entre la taille de l'expansion et des criteres de gravite de la maladie. Notre etude a egalement permis d'elargir le spectre clinique a des patients presentant des signes consideres classiquement comme des criteres d'exclusion. Chez les rares patients heterozygotes composites pour une expansion et une mutation ponctuelle (4%), nous avons montre que les mutations touchant la partie n-terminale de la proteine mature entrainent un tableau clinique plus modere et atypique. J'ai par ailleurs etudie l'origine et l'evolution de l'expansion grace a des etudes de desequilibre de liaison, qui ont permis de montrer que les expansions sont apparues en plusieurs etapes. Un evenement fondateur a genere un grand allele normal qui s'est ensuite transmis dans la population pour constituer un reservoir pour des etapes ulterieures d'expansions, avec un stade intermediaire de premutations. Frda est due a une perte de fonction de la frataxine qui entrainerait une accumulation mitochondriale de fer responsable de la formation de radicaux libres toxiques pour les cellules. Afin d'etudier plus precisement les mecanismes de la maladie et de tester des therapeutiques potentielles, j'ai entrepris de generer un modele murin par inactivation du gene frda. L'inactivation totale s'est averee lethale durant l'embryogenese. Aucun depot de fer n'a ete detecte dans les embryons resorbes, suggerant que la mort cellulaire pourrait etre due a un autre mecanisme pathogenique. Afin de pallier a la lethalite embryonnaire, nous avons entrepris de generer un modele par inactivation conditionnelle basee sur la deletion in vivo par la cre-recombinase.