Remodelage des lames basales et angiogenese dans le carcinome hepatocellulaire

• Auteur / Autrice : Orlando Musso
• Direction : Bruno Clement
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Rennes 1

Résumé

Dans le foie adulte normal les lames basales ne sont pas detectables dans les sinusoides au contact des hepatocytes, contrairement a la plupart des cellules epitheliales. La survenue de maladies qui entrainent un remodelage de la matrice extracellulaire telles que la fibrose et le cancer est accompagnee d'un depot accru des composants matriciels dans les sinusoides et de la proliferation des micro-vaisseaux capillaires, l'angiogenese. Le carcinome hepatocellulaire (chc) est le plus frequent des cancers primitifs du foie. La forte augmentation du nombre de malades infectes par les virus des hepatites b et c serait a l'origine d'une augmentation de l'incidence du chc de 1,2 pour 100 000 habitants. L'objectif de ce travail a ete d'etudier les molecules impliquees dans le remodelage des lames basales et de rechercher des associations entre leurs niveaux d'expression et des parametres pathologiques des chc. Ainsi, nous avons demontre que l'expression de la mmp2, une metalloproteinase dont les substrats principaux sont le collagene de type iv et les laminines, est induite dans les myofibroblastes. L'expression de la mmp2 est associee a celle des molecules intervenant dans le complexe d'activation, a savoir le timp2 et la mt1mmp, et son activation est dependante des interactions avec les membranes hepatocytaires. Le collagene xviii (c18) est le precurseur de l'endostatine, un puissant inhibiteur de l'angiogenese tumorale. Nous avons demontre que le c18 est exprime par les hepatocytes adultes normaux, les cellules hepatiques stellaires actives et les cellules endotheliales, et qu'il est associe aux lames basales hepatiques. L'expression du c18, relativement stable dans le foie normal et cirrhotique, associe a l'existence de formes seriques, suggere que le collagene xviii serait responsable d'une nouvelle fonction hepatique, la regulation homeostatique de l'angiogenese. De plus, nos resultats ont montre que l'expression du c18 est associee a certains parametres pathologiques d'importance pronostique et que la balance entre l'expression de 2 peptides c-terminaux du c18 est associee a l'angiogenese et le remodelage des lames basales dans les chc. Au total, nos travaux suggerent que le remodelage des lames basales joue un role essentiel dans la progression et l'invasion tumorale.