La resistance multiple aux anticancereux : etude du transport d'anthracyclines par la mrp1 et la p-gp dans des cellules cancereuses humaines. recherche d'inhibiteurs

• Auteur / Autrice : CAROLE MARBEUF GUEYE
• Direction : ARLETTE GARNIER SVILLEROT
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 13

Résumé

La resistance multiple aux antitumoraux qui peut apparaitre lors de traitements anticancereux est frequemment associee a la surexpression de proteines membranaires telles que la p-gp ou la mrp1. Dans le but de mieux comprendre le mecanisme de ces deux transporteurs et leur contribution a la resistance pleiotropique, nous avons dans un premier temps etudie a l'aide d'une methode spectroscopique de fluorescence les proprietes cinetiques d'efflux de differentes anthracyclines, une famille de medicaments couramment utilisee en chimiotherapie. La vitesse maximale d'efflux (v m), la constante apparente de mickaelis menten (k m apparent), la constante d'efflux actif (ka) et l'indice de cooperativite (nombre de hill n h) ont ainsi ete determines dans des cellules surexprimant l'une ou l'autre de ces proteines. Le transport par la mrp1 d'anthracyclines entierement neutres a ete en particulier mis en evidence. En etudiant l'impact des parametres cinetiques sur la susceptibilite des cellules aux anthracyclines, il apparait que le facteur de resistance (rf) n'est pas correle a la constante d'efflux actif, montrant ainsi que la resistance peut etre contournee sous certaines conditions, avec un medicament malgre tout efflue. Enfin, le fonctionnement de la mrp1 ne depend pas des ph intracellulaire ou extracellulaire. Nous avons ensuite cherche a reverser la resistance en inhibant le transport des anthracyclines par la p-gp et la mrp1 a l'aide de differents polyphenols, de diverses molecules anioniques de notre pharmacopee et d'un analogue de la pyridine, le pak-104p. Parmi les molecules testees, il s'avere que les flavonoides chalcone, 2-hydroxychalcone, 2-hydroxychalcone ou 4-hydroxychalcone sont des modulateurs de la mrp1 sans affecter la p-gp. Le pak-104p, est quant a lui extremement efficace (ki apparent inferieur au micromolaire) dans les deux types cellulaires, par un mecanisme non competitif.