Genetique moleculaire de la maladie de hirschsprung et du syndrome de waardenburg implication de sox10 chez la souris dominant megacolon (dom) et en pathologie humaine

Molecular genetics of hirschsprung disease and waardenburg syndrome involvement of sox10 in the dominant megacolon (dom) mouse and in humans

• Auteur / Autrice : Véronique Pingault
• Direction : Michel Goossens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 12

Résumé

Les neurocristopathies sont des maladies caracterisees par des anomalies du developpement de un ou plusieurs tissus derives de la crete neurale. Parmi celles-ci, la maladie de hirschsprung est une anomalie de la motricite intestinale, due a l'absence des cellules ganglionnaires du systeme nerveux enterique. Des mutations du proto-oncogene ret ou des genes codant le recepteur b aux endothelines et l'endotheline 3 ont ete mises en evidence. D'autre part, le syndrome de waardenburg est caracterise par l'association de defauts de pigmentation et d'une surdite. Deux facteurs de transcription, pax3 et mitf, y ont ete impliques. Cependant, tous les cas de maladie de hirschsprung et de syndrome de waardenburg n'ont pas trouve d'explication moleculaire, suggerant l'implication d'autres genes dans ces neurocristopathies. Nous avons etudie la souris dominant megacolon (dom), un modele spontane d'aganglionose intestinale. Nous avons montre que le gene sox10, un facteur de transcription recemment clone, porte chez la souris dom une mutation entrainant la synthese d'une proteine inactive. Puis l'etude du gene sox10 humain nous a permis de caracteriser plusieurs mutations chez des patients presentant l'association entre maladie de hirschsprung et syndrome de waardenburg, connue sous le nom de syndrome de shah-waardenburg. L'etude fonctionnelle des proteines mutees confirme l'effet deletere de ces mutations. Enfin, l'analyse de l'expression de sox10 chez l'adulte et l'embryon humain est en faveur d'un role important de ce facteur de transcription au cours du developpement des cretes neurales. Apres les genes de l'endotheline 3 et du recepteur b aux endothelines, sox10 est donc le troisieme gene implique dans ce syndrome, et nous montrons pour la premiere fois une transmission dominante. A l'image de ce qui s'est passe depuis quelques annees pour la maladie de hirschsprung et le syndrome de waardenburg, l'implication de sox10 dans le syndrome de shah-waardenburg illustre le benefice apporte par les interrelations entre la recherche genetique chez l'homme et la recherche genetique chez la souris, dans la caracterisation des maladies genetiques complexes.